小松 直樹
京都大學研究生院人類與環境學研究科 教授
2023～2024年度擔任大學新產業創出基金事業可能性驗證（創業挑戰）項目研究代表
「創新日本走訪」系列採訪那些以實際應用於社會一線為目標的研發現場。第25回採訪的是京都大學研究生院人類與環境學研究科的小松直樹教授，他正致力於開發新型癌症治療方法。小松教授開發出了利用含硼奈米粒子精準殺傷癌細胞的技術，並成立了初創企業。該技術已在小鼠實驗中確認有效，目標是推進人體的臨床試驗
需要長時間打點滴的BNCT
患者負擔大是課題
京都大學吉田南校區的小松直樹教授研究室的書架上裝飾著形似足球和試管的模型，分別為富勒烯類和奈米碳管。它們都是只由碳原子構成的奈米材料。對碳材料產生興趣並深耕多年的小松教授，如今正致力於將奈米技術與硼中子捕獲治療法（BNCT）相結合，形成新的癌症治療方法。
BNCT本身是現有療法的一種。對生物體無害的熱中子與硼發生碰撞時會引發核反應，產生α粒子和鋰原子核（圖1）。這些粒子能夠破壞癌細胞的DNA從而殺傷癌細胞。由於α粒子和鋰原子核的飛行距離僅相當於一個細胞的長度，因此如果能將硼精準遞送至癌細胞，就能最大程度減少對正常細胞的影響。
圖1 向硼照射熱中子後，會產生α粒子和鋰原子核，這兩種粒子通過破壞DNA來殺傷癌細胞
BNCT自2020年起已被納入部分癌症的醫保，但仍然是一項研究課題。現行BNCT使用的是將硼與名為苯丙胺酸的氨基酸相結合的硼苯丙胺酸（BPA）。這種療法利用了癌細胞易攝取苯丙胺酸的特性，從而將硼遞送至癌細胞內。然而，這種藥物是比較小的分子，在腫瘤組織和血液中的滯留性差、並且水溶性低。因此，患者需要接受長達3小時的打點滴，這會對身體產生較大的負擔。此外，正常細胞也會攝取苯丙胺酸，可能導致硼在正常細胞中蓄積。因此，如果要對體內深處的癌細胞照射熱中子，可能存在誤殺正常細胞的風險。出於這些原因，目前BNCT僅適用於體表附近的鼻、喉等頭頸部癌症。
新邂逅催生的新成果
新製劑只需單次注射
小松教授開始BNCT研究是在2015年入職京都大學之後。此前，他在滋賀醫科大學從事了約10年的將奈米材料作為載體，將藥物精準遞送至體內目標部位的藥物遞送系統（DDS）研究。京都大學複合原子力科學研究所設有原子爐設施，很早就在推進BNCT的研發。小松教授想到，如果將DDS研究中使用的奈米金剛石粒子中的碳替換為硼，或許能高效地向癌細胞遞送大量硼，於是便與該研究所的鈴木實教授展開了聯合研究。最終開發出一種將富含硼的奈米粒子包裹在水溶性良好的聚合物（親水性聚合物）中的新型製劑「RN-501」（圖2）。小松教授回顧道：「這一成果的誕生，得益於與鈴木教授的相遇。」
圖2 RN-501的構造。1個粒徑約50奈米（1奈米為十億分之一米）的奈米粒子（NP）中含有數百萬個硼原子。同時，為防止奈米粒子在體內聚集，粒子表面裹覆了親水性聚合物。
在研究的推進過程中，小松教授得到了支持京都大學研究者創業的京都大學創新資本（京都iCAP）上野博之有關社會應用的建議。所以小松教授申請了日本國立研究開發法人科學技術振興機構（JST）大學新產業創出基金事業可能性驗證（創業挑戰）項目，為應用於社會開展了癌症復發抑制力以及安全性等方面的驗證。
小松教授等人的技術與現行硼製劑（BPA）有顯著區別，現行製劑是尺寸不足1奈米的分子，而新研發的製劑是50奈米的奈米粒子。由於該奈米粒子在腫瘤組織中的滯留性極佳，因此僅需單次注射即可完成給藥。實驗證實，注射2天後，小鼠腫瘤內已蓄積了足量硼。經熱中子照射3周後，5隻小鼠中有4隻小鼠的腫瘤完全消失（圖3）。小松教授表示：「與現行硼製劑相比，此次研發的技術其最大特徵是能讓更多硼在腫瘤組織中長期滯留。利用該特性或可治療體內深處的癌症」，未來的目標是將該技術應用於肺癌治療。
圖3 小鼠治療後經過天數與相對腫瘤體積變化表。注射生理食鹽水（紅色）、僅注射RN-501（黃色）、僅照射熱中子（灰色）的組別，腫瘤體積均有所增大；而注射RN-501後照射熱中子（淺藍色）的小鼠，5隻中有4隻腫瘤消失。
此外，RN-501介導的BNCT的治療不僅能殺傷已存在的癌症，還可能具有預防癌症復發的效果。研究團隊首先在小鼠大腿移植腫瘤，再通過RN-501介導的BNCT進行治療。隨後，在癌症治癒的小鼠另一側大腿再次移植腫瘤，結果發現移植的腫瘤完全無法存活。這可能是因為免疫系統記住了癌症抗原。小松教授推測：「記住了癌症抗原的免疫系統抑制了癌症的復發，換言之就是產生了類似癌症疫苗的作用。」
嘗試提高選擇性與視覺化
以破解神秘的「疫苗效果」
根據上述實驗結果，研究人員認為RN-501介導的BNCT已經能夠開展臨床試驗了。2024年4月，小松教授與曾長期任職於大型製藥企業的千葉雅俊、川井洋，以及京都iCAP的上野共同在京都大學吉田校區成立了旨在推進人體臨床試驗與社會應用的初創企業「RadioNanoTherapeutics」。鈴木教授擔任企業的科學諮詢委員，小松教授擔任外部董事兼科學諮詢委員。小松教授表示：「一直專注於基礎研究的我，從未想過自己會創業，但看到自己的研究成果能實際應用於社會，對研究者而言是莫大的榮幸。」
2024年11月，JST通過出資型新事業創出支援項目（SUCCESS）向RadioNanoTherapeutics投資。結合其他機構的投資，研究團隊正致力於提升RN-501的性能以及增加新功能，例如提高對癌症的選擇性、實現通過影像診斷的視覺化等。2025年4月，該項目入選國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）的「橋樑研究項目（種子F）」，其目標是進一步加速推進臨床試驗相關研究。
小松教授本人希望今後能夠繼續潛心基礎研究。他談及未來展望時表示：「實際上，有跡象表明奈米粒子可能並未進入癌細胞內部，而是停留在了細胞外。我希望進一步闡明包括其類似疫苗作用在內的詳細機制」。期待小松教授的研究能為未來的癌症治療提供新的選擇。（TEXT：島田祥輔、PHOTO：松井Hiroshi）
原文：JSTnews 2025年11月號
翻譯：JST客觀日本編輯部
