嵯峨山 和美岡山大學 研究推進機構 企劃戰略室（兼）智慧財產權本部 副教授 |  |
■民間藥物白樺茸
白樺茸（Inonotus obliquus）是寄生在樺樹等樺木樹幹上的抗寒性菇類，會衝破樹皮形成黑色的堅硬菌核（照片1）。白樺茸廣泛分佈於北半球的溫帶至副北極帶，在日本常見於北海道、東北地區和長野縣等。1970年獲得諾貝爾文學獎的前蘇聯作家亞歷山大·伊薩耶維奇·索爾仁尼琴在長篇小說《癌症樓》的「樺樹癌」一章中提到過白樺茸的藥效，大意是：「一位在莫斯科近郊的醫院裏工作了幾十年的醫生注意到去他所在的醫院看病的農民患者中很少有人患癌。經過調查發現，當地的百姓為了節省茶葉錢，煮白樺茸當茶喝。」事實上，白樺茸在俄羅斯和西西伯利亞被用作治療癌症的民間藥物已有四個多世紀了。所以世界各地都在推進聚焦於白樺茸的抗腫瘤效果的研究。另外還有報告顯示，白樺茸具有抗氧化效果、抗炎效果以及預防糖尿病和動脈硬化等作用。因此，日本還將其作為功能性食品加以研究利用，白樺茸碎渣、粉末或液體培養液都已開始作為保健茶銷售。
照片1：白樺茸
■立即著手！各種良緣讓研究進展順利
德島大學根據與蒙古健康科學大學（現為蒙古國立醫科大學）簽訂的學術交流協議（2007年10月5日簽訂），「在生藥學和天然產物化學領域為對方實施了指導，同時雙方還就包括藥用植物在内的天然藥用資源推進了聯合研究」。2012年，德島大學研究生院醫齒藥學研究科（齒學領域）的山下菊治副教授（現為新潟藥科大學教授）聽蒙古留學生說：「蒙古自古以來一直把烹煮白樺茸和大車前草（Plantago major）等得到的汁水作為洗髮精等使用，有些地方的人會先拿它浸漬頭髮之後再沖盡」。這可能是當地人保持頭髮烏黑濃密的秘訣。山下副教授調查了這些材料的提取物對各種代謝酶活性的影響，進而發展成了對生髮活性的研究。當時任職於德島大學產學官合作推進部智慧財產權本部的筆者還負責為這項研究成果申請了專利（PCT/JP2013/082322）。另外，作為該研究成果技術轉移活動的一部分，在2013年5月8日~10日於東京有明國際會展中心舉行的「BIO tech 2013」上還設置了介紹該研究成果的展位，並拜託山下副教授在論壇上介紹了「白樺茸的生髮養髮效果」。當時，偶然在德島大學的展位前駐足的某監查法人T說：「我的朋友可能會對這項成果感興趣」，於是筆者請T幫忙介紹了他的這位朋友。2013年5月27日，筆者直接給T的朋友——任職於SVENSON公司（港區）的I發了一封郵件。在第一封問候郵件中就斗膽拜託I與筆者面談，6月20日與山下副教授便一起前往東京，拜訪了SVENSON公司總部。正如介紹人所說，I對該成果很感興趣，決定考慮該項目。我們立即提供了山下副教授製備的17g白樺茸提取物粉末（7月11日簽訂了研究成果有形物買賣協議）。
SVENSON公司計劃確認樣品的溶解性及其單體與配方成分的相容性，並實施頭髮染色性試驗，調查其生髮效果，為此與山下副教授反復確認了相關問題。11月14日，I與該項目的開發負責人——該公司護髮市場營銷業務部的部長福元隆俊一起光臨德島大學，就截至當時的白樺茸原料相關實驗結果進行了詳細交流。還以共同推進研究開發為目標，討論了申請競爭性研究資金的相關事宜。
2014年1月28日，福元部長與筆者一起拜訪了國立研究開發法人科學技術振興機構（JST），請負責人幫忙介紹了合適的項目。最終以「驗證白樺茸生髮效果及應用於護髮產品的基礎評估」為主題，向A-STEP的產學共同促進項目（高風險挑戰型）提交了聯合申請，但很遺憾沒有被採納。然而，我們收到了來自SVENSON公司令我們感激不盡的一個請求，即「作為生髮效果有科學證據支持的準藥物新原料，希望在中期計劃中共同推進白樺茸提取物原料的實用化研究」，雙方於2014年5月8日簽訂了聯合研究協議。目的是對將白樺茸作為護髮產品（準藥物及化妝品）使用進行基礎評估（準藥物：生髮效果，化妝品：保溼效果）。
在實驗過程中我們產生了一個疑問，即生髮效果主要是由白樺茸熱水提取物的哪種成分產生的。為解決這個課題，同時也在校内推進探索有效成分的研究，筆者為他們推介了校内的其他研究人員。
一方面，作為根據上述協議開展的研究的一部分，德島大學研究生院醫齒藥學研究科（藥學領域）柏田良樹教授的生藥學研究室，研究了蒙古族流傳下來的珍貴藥物資訊以及旨在推進新藥開發的藥用植物所含的成分（得到了2010-2012年基礎研究B 「關於蒙古族的傳統藥物調查及其有效應用的研究」的採納）。這項研究從蒙古當地的植物中分離出新的化合物，並明確了其化學結構。另一方面，柏田教授通過研究樺樹樹皮中大量含有的三萜的化學修飾及其抗HIV活性，發現白樺脂酸衍生物（Bevirimat）具有極強的的抗HIV活性，還在美國實施了臨床應用試驗。柏田教授對白樺茸研究很感興趣，因此於2015年5月14日簽訂了新的聯合研究協議。很幸運筆者在校内研究人員之間起到了橋樑作用。
■得益於被JST A-STEP配對項目採納，為研究工作奠定了基礎
為了確定白樺茸中含有的生髮和養髮效果化合物，必須建立一個活性評價系統。最初考慮使用與生髮和養髮有關的代謝酶建立評價系統，但由於不支持此前的實驗結果，因此判斷很難以這個評價系統為指標進行探索——研究剛剛開始，我們就遇到了一個大問題。於是與福元部長商量後，決定由SVENSON公司來評估人類毛囊毛乳頭細胞增殖促進作用、睪固酮5α還原酶抑制活性、雄激素接受者拮抗作用以及參與毛髮週期的基因表現調節作用。活性評價的結果顯示，白樺茸80％乙醇提取物與陽性對照藥米諾地爾相比能以更低的濃度促進毛乳頭細胞增殖。由此確認，白樺茸提取物的毛乳頭細胞增殖促進活性超過了醫療藥品米諾地爾。
基於這個結果，我們決定正式啟動，以人毛乳頭細胞增殖促進活性為指標探索白樺茸的生髮養髮活性成分的研究。我們為此研究申請了JST 2015年度第一屆Matching Planner項目「探索試驗」項目，結果獲得了「以蒙古天然藥物白樺茸為原料的新型護髮產品開發項目」的立項。隨著被該項目的採納，在該研究室確立了作為研究基礎的評價系統。通過利用該評價系統進行探索研究，作為毛乳頭細胞促進活性成分，確定了以綿羊毛甾烷型三萜羊毛甾醇為中心的多種化合物。SVENSON公司與德島大學就這些結果共同申請了專利（PCT/JP2018/024979**1），並在國際學術期刊上發表了論文（J. Nat. Med. 2019, 73, 597-601**2）。
■企業與大學繼續往來
從SVENSON公司與德島大學相識，到2021年6月1日發布The Chaga藥用洗髮水，6月17日發布The Chaga藥用生髮劑（照片2）歷時共8年。在此期間，雙方的交流始終由福元部長和筆者負責。「含新型有效成分的準藥物」通過審批的難度非常高，因此SVENSON公司將白樺茸80％乙醇提取物作為「含新型添加劑的準藥物」，實施了非臨床安全性試驗法（急毒性「口服」）、單次皮膚刺激性試驗、多次皮膚刺激性試驗和眼部刺激性試驗等，經過獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceutical and Medical Device Agency：PMDA）的審查後，通過了厚生勞動省的審批。至此，以白樺茸為新原料的生髮劑終於成功實現了商品化。
照片2：白樺茸的開發商品
另外，針對向PCT（PCT:Patent Cooperation Treaty）申請專利，國際調查機構給出了見解意見，為此2019年1月22日筆者和企業負責人一起與專利廳的審查官進行了面談，7月30日順利拿到了日本專利。關於研究成果的發表，我們先後在2018年的日本藥學會第138屆尾牙上進行了展板發表，2021年在第46屆日本化妝品學會上進行了口頭發表，SVENSON公司與德島大學的合作仍在繼續之中。德島大學研究生院醫齒藥學研究科（藥學領域）的田中直伸副教授在繼續對藥物成分進行探索性研究（「以白樺茸為原料的新型生髮和養髮劑的開發研究」獲得了2020-2022年基礎研究C的採納）。
今後計劃進一步最適化活性化合物，從準藥物向藥物（生髮·養髮劑）的方向努力，希望與SVENSON公司一起進一步推進與企業的合作。
在產學合作中，利用人際關係立即行動非常重要！但並非所有項目的過程都是一樣的。總之，通過OJT積累自己的經驗，同時虛心學習別人的研究和案例報告等，認真思考和應用並付之於行動是最重要的。
【參考文獻】
**1：專利第6582322號，CN110891577，TW201904582
**2： DOI: 10.1007/s11418-019-01280-0
文：產學官合作期刊 12月號
原載自《產學官合作月刊》，2021年12月號
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
