解開了醫學界的長期謎團

日本第一位諾貝爾生理學或醫學獎得主是1987年獲獎的利根川進。在此之前很長一段時間裏，抗原和抗體的原理一直被視爲醫學界最大的謎團，而利根川進徹底解決了這個課題。他因「查明瞭產生多樣性抗體的遺傳原理」而單獨獲得當年的諾貝爾生理學或醫學獎，這是一項全球任何一位頂級研究人員都無法比擬的獨創研究。

1963年從京都大學理學部化學科畢業的利根川直接升入京都大學的電腦病毒研究所繼續操作深造。在那裏，他開始對分子生物學感興趣。契機源於閱讀了一篇由法國分子生物學家雅各布和莫諾撰寫的論文，兩人在英國知名學術期刊《Journal of Molecular Biology》上發表了「操縱子學說」，在分子生物學界引起巨大反響。

操縱子學說認爲，功能相關的基因在DNA上是串聯在一起的。該基因的前面是名爲操作子（Operator）的控制基因，操縱控制基因的抑制物（Repressor）會控制基因體的使用。利用DNA生成蛋白質時的指令系統的順序爲抑制物→操作子→個體基因。

利根川對生命現象受這些基因操控非常感興趣。讀過論文之後，他爲基因的精妙機制所折服，開始思考「在此基礎上繼續操作深入研究，探索基因的基本控制機制」。

京都大學電腦病毒研究所的渡邊格教授建議想研究分子生物學的利根川前往美國。渡邊教授是日本分子生物學初創時期的研究人員，比較熟悉外國的研究動向。

渡邊教授認爲，這門新學問在日本尚不成熟，真想研究的話，前往美國是最有效的方法，於是向加利福尼亞大學聖地亞哥分校（UCSD）的教授推薦了利根川，利根川遂前往美國留學。

利根川在UCSD學習了五年，取得博士學位後在大學當了一段時間的研究助手，然後於1969年進入毗鄰大學的索爾克生物研究所杜爾貝科研究室。但1971年由於簽證到期，他不得不暫時離開美國。當時，杜爾貝科邀請利根川前往巴塞爾的免疫學研究所。利根川雖然完全不瞭解免疫學，但十分敬佩杜爾貝科的科學大局觀，所以接受了邀請。

杜爾貝科憑藉「關於腫瘤病毒與基因的相輔作用的研究」，於1975年及閘下弟子巴爾的摩和特明共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。利根川在杜爾貝科獲獎的幾年前，選擇了未來的諾貝爾獎得主作爲自己的老師。

就這樣，利根川去了位於瑞士巴塞爾的免疫學研究所，結果一待就是十年，並在那裏取得了劃時代的成就，促成了後來的諾貝爾獎。

透過基因探索抗體多樣性的研究

世界上有大量抗原，同時也有相對應的抗體。抗原與抗體是1對1的關係，被病原菌、化學物質和有毒物質等異物包圍，一個抗原需要一個抗體。如果有一億個抗原，就需要一億個抗體。

基因DNA擁有產生抗體的設計圖。假如有一億個抗原，那麼人體從一開始就必須準備一億個使之無毒化的抗體基因。這是不可能的。長期以來，這始終是生物學界最大的謎團之一。

抗體是一種蛋白質。決定抗體的是基因。但基因被認爲是固定的。利根川認爲，不可能發生基因重組等，所以這個假說可能是錯誤的。

爲了透過自己的實驗結果證明這個錯誤，利根川進行了實驗。但實驗結果跟預期正好相反。在實驗中，利根川準備了從小鼠胎兒中提取的基因和從骨髓瘤小鼠活體內提取的基因作爲樣本。胎兒小鼠尚未產生抗體，因此基因攜帶的資訊是從父母那裏遺傳的資訊。利根川反復進行了實驗。

但實驗出現了意外的結果。那是1976年一二月份的一個寒冷的日子。前一天晚上，利根川將試管放到到裝置上，並設定自動計算標記的放射能。機械會在記錄紙上記錄一整晚。根據記錄紙上的記錄，應該可以找到發生基因重組與否的證據。

利根川看到記錄紙後喫了一驚。小鼠胎兒的基因與骨髓瘤的基因顯示出了不同的結果。這是證明抗體基因發生變化的證據。這個結果可能會證明抗體的多樣性。利根川開始反復進行驗證，但不管怎麼驗證，結果全都顯示抗體基因是透過基因重組產生的。

1976年夏，利根川在美國冷泉港實驗室的研討會上發佈了這項成果，當時擔任實驗室所長的是發現了基因結構的華生（Watson）。在研討會上，每位發表者要在規定時間内完成發表，但利根川要發表的内容非常多，規定的時間很快就用完了，主持人正欲打斷他。這時，會場後方有人大聲說：「這是很重要的内容。不要打斷他」。由此，利根川獲得了半個多小時的發表時間。後來才知道，此人是20世紀生物學最偉大的發現者，是查明瞭基因結構機制的詹姆斯·華生。那一年利根川36歲。

引進最尖端的技術終於有了重大發現

利根川進一步推進自己的實驗，查明瞭產生抗體（與龐大數量的抗原相對應）的基因機制。驗證實驗接連引進最尖端的技術，大大改變了以往的分子生物學的實驗方法。利根川引進的主要技術整理如下。

・ 利用了獨特性切斷DNA的限制酶（漢彌爾頓·史密斯與丹尼耳·那森斯發現了限制酶。二人於1978年獲得諾貝爾生理學或醫學獎）

・ 斯坦利·科恩與赫伯特·博耶開發的基因工程（科恩與博耶二人利用限制酶和色素體開發了形成重組基因的方法）

・ DNA選殖法（由美國保羅·伯格發明。1980年獲得諾貝爾化學獎）

・ 可以直接擷取DNA鹼基序列的馬克薩姆-吉爾伯特測序法（由沃爾特·吉爾伯特等人開發。吉爾伯特1980年獲得了諾貝爾化學獎）

利根川發現，透過重組不僅能產生抗體基因，還可以去除RNA傳遞基因資訊的程序中不必要的部分（剪接），並將不必要的鹼基序列部分命名爲內含子，必要的部分命名爲外顯子。

利根川這一系列的新發現無人能及，後來諾貝爾獎委員會評價稱：「（利根川）在大約兩年的時間裏始終遙遙領先」。

利根川獲得諾貝爾獎時，卡羅林斯卡研究所的Jan Lindsten教授在來自世界各地的媒體前公佈獲獎者名單時表示：「這項成就是百年難得一見的重大發現」。

研究環境與聰明才智和集中力的勝利

利根川說自己是因爲幸運才有這樣的成就，但幸運也是實力的一部分。取得重大發現之前會經歷無數的失敗。尤其是在實驗科學中，首先要創立假說並進行驗證，但會遇到假說錯誤或者驗證方法錯誤的情況。利根川也不斷重複了這些錯誤。

利根川總是說：「在科學中，讓自己信服最重要」。因此，他會對實驗進行徹底驗證，並透過反復應答獲得最終的實驗結果。在得到有把握的結果之前絕對不會發表。相反，發表時說明已經擁有足夠的證據和信心。因此，在學會的討論中，當意見出現分歧時，無論對方是多麼有影響力的人物，利根川都會不卑不亢地說出自己的意見，也會毫不猶豫地指出對方的觀點是錯誤的。

引導利根川走向成功的，完全是他自身的力量。利根川充分利用匯集了尖端研究資訊的研究環境，建立了必然且合理的實驗假說，併發揮罕見的集中力、韌性和熟練的技術，最終成功解開了免疫學領域長期以來的謎團。

文/ 馬場錬成（科學記者）
編輯翻譯 JST客觀日本編輯部