科學研究 - 山中伸彌講述諾貝爾獎背後的故事：「需求」與「偶然」導致發現iPS細胞

本文出自山中伸彌在「日本舉辦國際科學奧林匹克」研討會上的演講。

引導我走上醫學道路的恩人其實是我的父親。父親是一名工程師，他經營着鎮上一家很小的工廠。在我上中學時，父親因爲受傷輸血法染上了肝病。當時並不知道病因，也沒找到合適的療法，導致病情不斷惡化。因爲這件事，我開始對醫學感興趣。後來，父親也試着勸我做醫學家。於是1987年從醫學部畢業後，我便成了一名臨牀醫學家。

當時父親的病情已經很嚴重，經常需要住院。但依然沒查出病因，也沒有什麼好的療法，能做的就只能給他打點止痛點滴。自己還依稀記得，被病痛折磨中的父親在看到兒子能幫自己掛上點滴時開心的樣子。

很遺憾，1988年，就在我成爲醫學家的第二年，父親去世了。父親走時僅58歲，那年我25歲。父親的死對剛成爲醫學家的我來說，無疑是一個沉重的打擊，讓我頓感無力。千辛萬苦成了一名臨牀醫學家，最終卻連自己的父親都救不了。不僅是父親，那個年代還有很多根本無法救治的其他患者。如何才能讓那些當下醫學無法冶癒的患者在未來獲得救治？我的答案是隻有依靠「研究」，於是我又重新回到研究生院深造，學習基礎研究。

父親走後第二年的1989年，根據美國的研究才終於弄清了他的病因。奪走父親生命的是一種很小的電腦病毒——「丙型肝炎電腦病毒」。終極因數明確後，全世界的研究人員都開始研究冶癒方法。經過努力，終於開發出一款特殊藥物，這就是2014年在美國上市之後引進日本的「夏帆寧」口服藥。這確實是一款理想藥物，每天服用一次，連續服用3個月後，99.5％的患者活體內的丙肝電腦病毒都會消失殆盡。

如果放到現在，父親就不會去世，但當時沒有一點辦法。40年前束手無策的疾病，隨着醫學的進步，可以被劃時代的新療法治癒。這正是我們醫學研究人員的目標。不過，醫學研究成果用於臨牀需要時間。從1989年查明病因，到2014年美國開發出冶癒藥物，花了四分之一個世紀。在醫學領域，花上個二三十年是很普通的事，因此我們在像跑「超級馬拉松」一樣，非常努力地去做一件很耗時間的工作。

說回我自己，我在研究生院取得博士學位後，於31歲赴美。在舊金山的醫學研究機構「格拉德斯通研究所」（Gladstone Institutes）做了大約三年半的研究。在研究所裏，我的工作是透過實驗驗證Thomas Innerarity教授的假說。教授當時提出的假說是，在肝臟中過量表達「APOBEC1」蛋白質應該有益於健康。因爲「血液中的膽固醇降低，會不易產生動脈硬化」。由於無法直接在人身上驗證，於是人爲在小鼠的肝臟中表達了大量APOBEC1。

但一天早上，我一到研究所，負責照顧小鼠的女技術員就神色慌張地對我說：「伸彌，你的小鼠懷孕了……而且懷孕的小鼠還有一半是公的」。我一邊說着「怎麼可能」，一邊過去查看，發現大肚子的小鼠還真有一半左右是公鼠。爲了查清終極因數，我對小鼠進行了解剖。結果出來的不是幼鼠，而是表面坑坑窪窪變得肥大的肝臟——肝臟發生了癌變。也就是說，APOBEC1非但沒有讓小鼠變得更健康，反而得了癌症。Innerarity教授的假說由此變得完全不成立。但我想知道爲什麼會產生這種意外情況，因此在研究所剩下的時間裏便開始埋頭於癌症的研究。

最終我發現了名爲NAT1（Novel APOBEC1 Target1）的新基因。透過調查NAT1的功能，發現其確實可能與癌症有關。但更重要的發現是，NAT1在名爲ES細胞（Embryonic Stem Cell，胚胎幹細胞）的萬能細胞中發揮着非常重要的作用。ES細胞是美英研究人員於1981年首次人工培養出來的細胞。研究人員從小鼠活體內提取受精卵，在實驗室裏長期保持受精卵的特性，同時提取受精卵的部分細胞進行培養，最終成功培育出了ES細胞。

山中伸彌教授在演講中

ES細胞具備兩個與受精卵相同的特性。一個是，一個受精卵具有增殖爲數十萬億個細胞的能力，同樣ES細胞幾乎也可以無限增殖。另一個是，ES細胞與受精卵一樣，至少理論上可以分化成任一類型的細胞，比如神經細胞或肝臟細胞等。

去美國時沒想到會學習這些知識。本來是打算研究動脈硬化的，但因爲一個意外的結果，偶然開始了癌症研究。研究癌症是因爲發現了對ES細胞的重要基因，而對ES細胞的持續研究，最終培育出了與ES細胞非常相似的iPS細胞（induced Pluripotent Stem Cell：人工多功能幹細胞）。ES細胞與iPS細胞的區別是，ES細胞是利用受精卵的部分細胞製作的，而iPS細胞利用皮膚和血液的細胞製作的。將特定的4個基因同時導入到皮膚細胞中，皮膚細胞會被重置爲接近受精卵的原始狀態。最初先是用小鼠細胞製作iPS細胞，2007年以相同的技術製作出了人源iPS細胞。iPS細胞與ES細胞具有相同的特性，因此可以大量製備各種細胞。而且即使不用受精卵，也可以僅利用成人的皮膚細胞或血細胞製作出iPS細胞。

最後我想說一下。「需求是發明之母」。iPS細胞是怎麼製備出來的？最開始我確實就是因爲想冶癒患者，想冶癒父親的病，存在這種迫切的需要，才成了一名研究人員。如果沒有這種需求，也就不會有現在的發明。但光憑這一點也絕對無法制備出iPS細胞。完全不會想到有聯繫的兩個結果偶然碰撞在一起，就有了iPS細胞的誕生。所以，如果說「需求是發明之母」，那麼「偶然就是發明之父」。只有兩種因素結合在一起才能有發明。「重視偶然」對於重大發明來說是非常重要的。