隨着現代經濟的隊形變換、人們生活水平的日益提高，高脂血症（hyperlipidemia）的發病率在逐年增加，關於高脂血症的冶癒一直是人們關注的話題。目前在全世界範圍内最常用的冶癒藥物就是他汀類藥物（其中代表藥物有：阿託伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀），每天約有4000萬患者服用該類藥物。

他汀類藥物分子式（出處 zhuanlan.zhihu.com/p/31242854）

他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑的總稱，可有效降低血液中低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的水平。如果服藥適量，可以減量心臟病和中風等疾病的風險。

那麼大名鼎鼎的他汀類藥物是如何發明的呢？這還要從「默默無聞」的應用微生物學專家遠藤章教授說起。

遠藤章（圖片出自m3.com）

遠藤章在1933年出生於秋田縣下鄉村(現在的秋田縣由利本莊市東由利)，在善於治病療傷的祖父及善於務農的父親的影響下長大。他少年時期開始就對家裏附近山裏發現的菇類產生了興趣，高中時他用毒蠅口蘑（學名Tricholoma muscarium，含有鵝膏蕈氨酸/Ibotenic acid和白蘑酸/tricholoma acid）做實驗，證實了其能毒死蒼蠅但對人類無害而且味道鮮美的終極因數。 後來在東北大學農學系就讀時，他被1945年的諾貝爾生理和醫學獎的獲得者、蘇格蘭細菌學家亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）的傳記所吸引，這是他第一次接觸到應用微生物學。

1960年遠藤章在無菌室中進行真菌實驗(圖片出自醫學書院網站)

1957年畢業後，爲了尋求能夠研究微生物學的環境，遠藤章加入了三共株式會社（2005年8月與第一製藥株式會社合併成爲了現在的第一三共株式會社，以下簡稱「三共」）。第二年，他發現了一種能產生大量果膠降解酶的真菌，這種酶可以用於澄清果汁和水果酒，併成功地精簡了生產工藝。 在接下來的幾年裏，他一直致力於果膠酶的研究，並在1966年獲得了東北大學的農業博士學位。爲了表彰遠藤章的貢獻，三共決定資助他出國留學兩年，他選擇了「脂質」作爲研究主題，並在1966年9月作爲博士後研究員進入美國葉史瓦大學愛因斯坦醫學院分子生物學系進修。

在當時的美國，心肌梗塞是首要死因。 與脂肪飲食相關的肥胖和高脂血症(血脂異常)是危險因素，但當時還沒有有效的藥物來降低膽固醇和甘油三酯。雖然在上世紀50年代開發了膽固醇合成抑制劑，但因副作用而停產和被召回，所以膽固醇合成抑制劑被認爲危險度極高、之後在60年代末開發的幾種降脂藥也因爲有嚴重的副作用或效果不佳，所以沒有被廣泛使用。當時人們迫切需要的是一種能夠安全有效地降低血液中脂質濃度的藥物。

雖然遠藤章在留學期間主要從事基礎研究，但當他接觸到開發降膽固醇藥物的課題、並獲知其他研究人員已經證明HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶，他開始關注世界各地相關的研究動向。他猜想在微生物中有一種抑制HMG-CoA還原酶的物質，可以降低血液中的膽固醇水平。

1968年8月留學結束後遠藤章返回三共，並於1971年開始了對HMG-CoA還原酶抑制劑的探索性研究。放線菌(Streptomyces sp)是當時的微生物探索研究的主流，包括鏈黴素在内的上百種抗生素已經被發現，但他卻避開了從未在食品中使用過的放線菌，而是把目光投向了黴菌和洋菇。

桔青黴（Penicillium citrinum Pen-51）(圖片出自醫學書院網站)

遠藤章把探索研究的時間限定爲兩年，在這兩年裏研究了大約6000個真菌。 在研究程序中，從京都一家大米店的白米中分離出的桔青黴（Penicillium citrinum Pen-51）的培養基中提取並純化了活性材料ML-236B。ML-236B的膽固醇合成抑制活性非常高，其分子結構與HMG-CoA還原酶反應產物甲維耐綸酸（甲維耐綸酸）相似。但在隨後的研究中遭遇到意想不到的障礙。雖然ML-236B在試管中顯示出強大的降膽固醇作用，但給年輕健康的大鼠服用時，完全沒有顯示效果。 因此三共決定停止ML-236B的研發。

康帕丁的結晶（圖片出自m3.com）

但是遠藤章對「在老鼠身上無效的東西，放在人類身上也無效」這個傳統觀念表示了質疑，認爲該物質可能對膽固醇水平高的其他動物和人類是有效的。爲此他與三共裏的一位正在用產卵母雞進行其他實驗的獸醫師聯合成立了一個研究專案。 透過研究證實在使用ML-236B後，原本就有高血脂的產卵母雞的血液膽固醇降低了40%以上。隨後在小獵犬身上也觀察到了降低膽固醇的效果，之後ML-236B研發專案得以重新起動。

在同一時期，英國製藥公司Beecham（後來合併爲葛蘭素史克股份有限公司）在尋找抗微生物劑的程序中發現了與ML-236B相同的物質，並將其命名爲 「Compactin /康帕丁」（注：ML-236B 和康帕丁的通用的名都是Mevastatin/美伐他汀，因爲在大多數情況下均被稱爲康帕丁，以下統稱爲康帕丁），也因爲對大鼠無效而放棄了開發。

1973年，也就是在遠藤章發現ML-236B的同年，由美國科學家邁克爾·斯圖亞特·布朗（Michael Stuart Brown）和約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦（Joseph Leonard Goldstein）進行的一項研究，首次確定家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia，以下簡稱FH）是由於HMG-CoA還原酶的調控機制紊亂引起的，他們後來獲得了1985年的諾貝爾生理學或醫學獎。遠藤在看了這篇論文後與他們取得了聯繫，並在1976年開始進行康帕丁的實驗，研究其對FH純合子細胞和健康人培養細胞的作用。實驗結果證實，康帕丁對所有細胞中膽固醇的合成有50%的抑制作用，攣縮素的細胞毒性極低。只有當濃度提高到用於抑制膽固醇合成50%的125倍時，才出現細胞毒性，但即使在該濃度下，在同時給予甲維耐綸酸時，毒性也消失了。

　 1977年4月，就在專家們開始意識到用康帕丁冶癒FH的可能性時，藥物研發又面臨着另一個障礙，當三共在公司内部對大鼠進行的安全測試時發現康帕丁具有肝毒性。 次月，約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦等人發來請求，希望將康帕丁用於冶癒重症FH患者，但是沒有獲得批准。因爲日方不希望在國外率先使用國内發現的物質，這個決定導致康帕丁作爲藥物走向世界的可能性幾乎消失殆盡。

然而在同年8月出現轉機，遠藤章接到來自大阪大學醫師山本章的請求，希望能用康帕丁冶癒重症FH患者。該患者爲18歲女性，當時血清膽固醇水平高於1000mg/dL，反復發生心肌梗塞。山本章專程前往厚生省（相當於國家衛生健康委員會）藥政局和醫政局，應答「如果醫師認爲未獲批准的藥物對危重病人有利時，可以使用該藥物，但是醫師個人要承擔風險」之後，在沒有通知三共的情況下，於1978年2月在大阪大學祕密實施了康帕丁臨牀試驗。 患者投藥兩週後，總膽固醇水平下降20%，第三週出現橫紋肌溶解症，但停藥後3～4天内病徵消失。山本章將最初的劑量每天500mg逐漸減量，並開始給第二位患者用藥，最後摸索出一套安全投藥給FH患者的方法。依託上述的試驗成果，康帕丁再次成爲三共的研發產品。並在同年11月，開始了以慶應義塾大學後藤雄一郎教授爲首的臨牀試驗（I期）。

　　在看到康帕丁的研發專案順利推進後，遠藤章遞交了辭呈，他作爲三共的職員參與開發他汀類藥物的工作到此爲止。在1979年1月他如願以償地成爲東京農工大學的一名教師。次月，他從紅酵母菌中發現了比康帕丁多一個甲基基團的新物質「紅麴菌素 (monacolin K，洛伐他汀) 」，後來他將該項專利轉讓給了老東家——三共。大約在同一時期，默沙東公司也發現了紅麴菌素，兩家制藥公司的競爭也隨之加劇。

到了1980年，他汀類藥物的研發上市之路又出現了阻礙。 其終極因數是在狗的長期毒性試驗中，發現一組狗在接受非常高劑量的康帕丁投藥的兩年後出現了淋巴瘤，因此三共完全停止了他汀類藥物的研發，隨後默沙東也停止了此項研發。所謂天無絕人之路，在1981年再次出現了轉機，金澤大學的馬淵宏在《新英格蘭醫學雜誌（New England Journal of Medicine）》上發表了對7名重症FH患者服用他汀類藥物的研究結果，將他汀類藥物推回到研發上市之路。終於在1987年，美國批准了世界上首個上市的他汀類藥物--洛伐他汀。之後在1989年，三共的美百樂鎮(pravastatin)也上市了。

2017年3月28日 遠藤章在東京農工大學小金井校區產學研中心舉辦的蓋爾德納國際獎新聞發佈會上

　2005年，他汀類藥物市場銷售達到頂峯，原有的他汀類藥物全年總銷售額達到300億美元左右。 銷量第一的阿託伐他汀成爲世界上第一個年銷售額100億美元的藥物。如今他汀類藥物已在100多個國家銷售，成爲了世界上使用最多的藥物。

經過了多年的研發，經歷了幾多曲折，遠藤章的功績終於被世界身份鑑定，先後獲得了華倫·阿波特獎、拉斯克臨牀醫學研究獎、日本國際獎、蓋爾德納國際獎等諸多國内外獎項，並在2013年成爲首位名列全美發明家殿堂（National Inventors Hall of Fame）的日本人。2015年5月，在美國國家脂質協會（National Lipid Association）國際動脈硬化學會（International Atherosclerosis Society）上設立了遠藤章獎（Akira Endo Award）。時至今日，歐美的醫學教科書中也有介紹遠藤章功績的内容：「1994-2004年，美國的冠狀動脈疾病死亡率降低了33%，這可以歸功於遠藤博士發現的他汀類藥物。」

遠藤章常年活躍在研發工作的第一線，大約是從1992年開始他嘗試着開發一種預防中風的藥物。中風是一種嚴重的疾病，在2016年全球5690萬例死亡中，約有600萬例是因此死亡（2016 World Health Organization）。 在他的家鄉秋田縣也有特別多的患者，包括他的祖父和父母在内都是死於中風。 經過不斷的探索，他和繼任者東京農工大學研究生院農學研究科蓮見惠司教授在絲狀真菌中發現了一個理想的物質—SMTP（注：由絲狀真菌Stachybotrys microspora產生的一組以三烯酚triprenyl phenol 爲基本骨架的化合物）化合物之一的 TMS-007，該物質具有促進纖維蛋白溶解的作用。

2011年在日本科學技術振興機構（JST）和新能源與產業技術開發機構（NEDO）的支援之下，遠藤章正式開始了醫藥研發工作。在2018年開始的2期臨牀試驗中，可以在急性中風患者發病後12小時内投藥，而現有的t-PA冶癒需要在中風發病後4.5小時内放置血栓破壞藥物。TMS-007既有溶栓活性又有抗炎活性，無論是組織保存作用還是可減輕梗塞引起的發炎，這兩種作用機制都是前所未有的，如果試驗成功將徹底改變中風的冶癒。

遠藤章在回顧跌宕起伏的研發歷程時說：「去做別人做不到的事，就像攀登一座未曾嘗試過的山峯。 雖然會有困難和艱辛，但我有信心和精神力量去克服荊棘之路。」正所謂金誠所至金石爲開，正是由於其堅強的信念，他汀類藥物才被成功研發並造福世人。遠藤也因爲在新藥開發領域取得了劃時代的成果，成爲了諾貝爾獎的有力候選人之一。

供稿：馬佳宥
編輯修改：JST客觀日本編輯部
免責宣告：本文目的爲介紹醫學的隊形變換，並非冶癒方法。請務必謹遵醫囑，科學就醫。

參考文獻
1、 前十位死亡終極因數
2、 人の役に立つことをする。自分を犠牲にしてでも、そうして生きていくのが人間。
3、 More over-75s should take statins, experts say
4、 スタチン開発から學んだこと
５、【祝！】遠藤章先生、ガードナー國際賞受賞！