科學研究 - 【人物】日本現代生物學的領軍人物——森和俊

我們經常用「溫室裏的花朵」來形容一個人養尊處優、經不起一點考驗或挫折。養尊處優也許並不等同於禁不起考驗，但是從科學的角度來說，從沒有經歷過風吹雨打的植物是難以因應自然環境中的惡劣條件的。人類生活環境過於潔淨就無法建立健康的免疫系統，整天窩在室内不接觸陽光則無法獲得足夠的維生素D，沒有適量的運動就無法打造健美的肌肉——人類如果不適當地與外界保持接觸或者完全不接觸的話，不建立起一個可以調節的因應系統，經常性地接受外來不利因素的挑戰，就無法在生命的演化程序中獲得必要的能力。換句話說，適當的壓力能讓細胞更加健康，而不適當（持久過度）的壓力能導致細胞不正常死亡，從而導致各種疾病發生。現代醫學研究證人體細胞内有很多種壓力系統，而內質網壓力（Endoplasmic reticulum stress）是其中比較重要的一種。很多廣爲人知的人類疾病，都與這種發生在細胞内的現象有關。

內質網（Endoplasmic reticulum）經常被比喻爲負責對細胞内蛋白質進行翻譯後修飾摺疊的工廠，細胞内大約三成的蛋白質都要經過內質網，在內質網内被分類之後再運輸到指定的地方。在從內質網中釋放之前，所有的蛋白質都必須摺疊成正確的三維結構。當未摺疊成正確的三維結構的蛋白質在內質網中積累，導致細胞產生的不良效應(壓力)就是內質網壓力。由於內質網壓力會干擾細胞的正常生理功能，所以細胞有一種機制來避免干擾，維持穩定狀態。細胞對內質網壓力的反應稱爲未摺疊蛋白反應(Unfolded protein response UPR，又稱異常蛋白反應)，這些資訊是由內質網壓力的訊號傳遞的。當變性蛋白積累過多，未摺疊蛋白反應的強度超過細胞的避免功能時，就會誘發細胞死亡（凋亡），這被認爲是神經退行性疾病等各種疾病的終極因數。

難治性疾病之一的成骨不全症（Osteogenesis imperfecta，又名脆骨病）就與內質網壓力有關，在日本約有6000名患者。該病是由於重要的骨基質蛋白I型膠原蛋白(type I collagen)編碼基因及其代謝相關基因突變引起的，主要特徵表現爲骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折，這類患者經常被俗稱爲「玻璃娃娃」。與內質網壓力有關的常見疾病還有糖尿病。因爲胰腺細胞產生胰島素調節血液中的糖分，而當異常的蛋白質積聚在胰腺細胞中時，胰腺細胞就會死亡，從而導致糖尿病。此外像阿茲海默症、巴金森氏症等神經疾病，也是由於大腦神經細胞中的異常蛋白積累而導致細胞死亡。綜合以上終極因數，目前已開發出多種用於檢測和監測內質網壓力的研究工具，並且針對內質網的藥物研發及應用前景也十分廣闊。這項先驅性研究的開拓者之一就是日本分子生物學家、京都大學教授森和俊。

京都大學森和俊教授（圖片出自京都大學官網）

森和俊於1958年出生在一個面向瀨戶內海的小鎮——岡山縣倉敷市。年幼的他癡迷於《鐵臂阿童木》等動畫片，並由此對科學產生了濃厚的興趣，從小就夢想着成爲一名 "博士"。進入小學之後，他在算術和科學方面表現優異，並且好奇心很強，熱衷於閱讀報紙上的科學文章。在進入國中之後，當時的粒子物理可用能學正在經歷着顯著的隊形變換，當他瞭解到湯川秀樹博士（諾貝爾物理可用能學獎獲獎者）等人取得的成就之後，他開始萌生了想去京都大學理學院學習物理可用能學的想法，並且希望畢業後進入學術界，成爲大學的物理可用能學教授，而不是在公司工作。

爲了考上京都大學理學院，他在高中時期非常努力學習，但是成績並不是很理想。爲了進入京都大學，他選擇了相對難度稍低的工學院合成化學科（因爲在石油危機之後，化學系並不受歡迎），並且被錄取了。他曾經很討厭學習生物學，覺得和物理可用能、化學不同，沒有明確的規律，以爲生物學只是一門死記硬背的學科。1977年，大學一年級的他迎來了人生的重要轉折點。有一天他在報紙上閱讀了利根川進博士（1987年諾貝爾獎獲獎者）的研究成果，該成果揭示了「從大腸桿菌到人類的遺傳資訊的互通性」，分子生物學的出現讓他感到極度震驚。爲了學習生物學，他在大學二年級的時候提交了轉入藥學院的申請，包括他在内一共有7名申請者，但是隻有他被藥學院製藥化學科錄取了，從此開啓了在生物化學領域的研究生涯。之後的研究内容非常有趣，就像他兒時夢想一樣，他沉浸在研究中並順利進入博士課程。

雖然研究進展順利，但當時日本的大學存在「僧多粥少」的問題，即便是取得了博士學位，也需要等候多年才能進入大學從事專職工作，在等候期間不得不靠打零工維持生活。雖然透過指導教授的介紹，他可以很順利地進入製藥公司工作，但是他不想自己的夢想，恰好在1985年，應已成爲岐阜藥科大學教授的林博士邀請，他轉身成爲了岐阜藥科大學的專職助教。之所謂「塞翁失馬焉知非福」，雖然他有幸獲得了很多人夢寐以求的大學專職助教的職位，並且在1987年獲得了京都大學藥學博士的學位，但當時在指導教授指導下進行的生物化學研究的前景看起來並不樂觀，所以他想挑戰一下分子生物學這個前緣領域的研究。

比起失敗後的害怕，他更害怕將來的後悔，森和俊決定辭去穩定的工作，去美國留學。1989年4月，他不顧周圍人的勸告，和前年剛結婚的妻子一起前往美國，在德克薩斯大學開展研究工作，之後不久他就遇到了研究生涯的主題--內質網緊迫反應的現象。爲了弄清發生在人體中的現象，他首先決定弄清發生在出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae，又稱釀酒酵母）中的這種現象。因爲出芽酵母與同爲真核生物的動植物細胞具有很多相同的結構，並且容易培養，酵母常被用作研究真核生物的模式生物，也是目前被人們瞭解最多的生物之一。在人體中重要的蛋白質很多都是在酵母中先被發現其同源性物的，其中包括有關細胞週期的訊號蛋白和蛋白質加工酶等。他在忘我地研究程序中發現了IRE1（肌醇需求蛋白1），它一種可以作爲感測器檢測細胞中異常蛋白質的分子，這是一個突破性的成就。然而就在他準備對IRE1的功能進行詳細研究並整理成論文時，意外發現在美國著名的科學雜誌《細胞》上已經刊登了沃爾特教授撰寫的關於IRE1的論文，他的心情一下子就跌入低谷。然而在仔細該論文之後，他發現沃爾特教授只是說發現了IRE1，並沒有提到關於它的功能。在沮喪之餘，他提交了一篇關於IRE1的詳細論文，兩個月後，這篇論文同樣被髮表在《細胞》雜誌上。

IRE1是位於內質網表面的跨膜接受者激酶，可起動未摺疊的蛋白反應途徑（圖片出自 Cell Reports ）

　 1993年，森和俊回到日本，在京都HSP研究所繼續操作進行未摺疊蛋白反應的研究，1996年，他發現了HAC1（轉錄因子），這是一種可以可進入細胞核調節未摺疊蛋白反應相關基因表現的分子，當異常蛋白質被感測器分子感知時，會對其進行處理的物質。這是推進分子生物學領域研究的重要成果。在投稿後收到該雜誌回復說應該詳細調查其機制。與此同時，他的競爭對手沃爾特教授也發表了關於HAC1的論文。這一次沃爾特教授不僅提到了HAC1的發現，還描述了它的機制。但是他認爲沃爾特教授的論文中HAC1的機制是錯誤的。但因爲當時沃爾特教授是分子生物學方面的權威，而且又是發表在著名的科學雜誌《細胞》上、所以當他提出這個問題時，氣氛不是很融洽。然而，沃爾特教授很快就意識到實驗結果是錯誤的，並親自發表論文予以糾正。森和俊也寫了一篇論文詳細闡述了自己的理論，這個理論現已被確定爲正確的理論。

IRE1途徑是組成UPR的途徑之一。IRE1是一種跨膜蛋白，當過量的未摺疊蛋白在ER中積累時，它會起動UPR。激活後，IRE-1會剪接位於細胞質中的mRNA以產生蛋白質XPB1，該轉錄因子會傳播到細胞核，從而上調UPR目標基因，該基因編碼多種蛋白質，從而減量ER中未摺疊蛋白質的負荷。（圖片出自 PANS）

1999年森和俊在京都大學大學院生命科學研究科擔任助教，並於2003年成爲京都大學院理學研究科教授，這正是他一直嚮往的職位。他在回顧自己的研究歷程時說：「沃爾特教授是一位傑出的科學家。我們曾經鬥得針鋒相對，但現在我們一見如故，互相擁抱。」2014年9月，時年56歲的森和俊教授和沃爾特教授一起獲得了美國最負盛名的醫學獎——阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎（英文名：Albert Lasker Award for Basic Medical Research），該獎項被稱爲通往諾貝爾獎的大門。除了此項大獎之外，兩人還一起獲得了四項國際大獎。