衆所周知，我們的身體是配備了免疫系統的，這是一種保存自己的機制，來抵禦「外敵」，如細菌、電腦病毒和活體內產生的癌細胞等。免疫細胞在這個免疫系統中起着重要的作用，包括滅絕侵入外敵的巨噬細胞（（Macrophage,略稱 MΦ））和自然殺手細胞（natural killer cell ，略稱NK細胞），執行滅絕外敵和指揮免疫系統等各種功能的T細胞（T lymphocyte），以及產生抗體的B細胞（B lymphocyte）。
血液中免疫細胞的流式分型(來源: elabscience.cn/List-detail-10429.html )
調節性T細胞（Treg）是T細胞的一種，可以透過抑制控制免疫細胞的過度工作來抑制過敏和發炎反應，被認爲是冶癒癌症和自體免疫性疾病的關鍵。
目前，全世界的研究人員都在致力於利用抑制免疫反應的調節性T細胞開發各種療法和藥物，利用調節性T細胞治療新型冠狀病毒的療法也在開發中。坂口志文教授是日本免疫學研究領域的佼佼者，是他發現了調節性T細胞，並導致了免疫學一度被接受的概念的顛覆。
大阪大學特任教授坂口志文（圖片取自大阪大學官網）
坂口1951 年出生於日本滋賀縣，他的家鄉長浜市附近有琵琶湖和伊吹山，在壯麗的大自然包圍下長大。他在當地的公辦小學和國中就讀，上國中時就想當畫家或雕塑家。曾在美術社做塑膠雕塑、畫畫，還特別喜歡收集比賽獲獎憑證。但那時，在那個農村的小天地裏，他並沒有下定決心認真訓練成爲一名畫家。
坂口的父親在京都大學學習哲學，後來回到滋賀縣長濱北高中擔任教師。因爲他們家裏有很多書，所以他從小就喜歡待在家裏看書，而且在上小學的時候就戴上了眼鏡。他的母親家系從江戶時代就開始做村醫，所以他對醫學也很有感情，渴望成爲像雅斯貝爾斯那樣的精神病學家和哲學家，所以他決定去讀醫學院，成爲一名精神病學家。從父親所在的滋賀縣長濱北高中畢業後，還復讀了一年，之後考入京都大學醫學院學習醫學。
坂口第一次接觸免疫學是在大學的一次講座上。免疫力是一種識別和消除活體內異物的機制，它是保存人體免受細菌和電腦病毒傳染的重要手段。另一方面，知道了免疫細胞功能過剩會引起疾病。衆所周知，當免疫細胞對異物反應過度時，就會發生過敏性疾病，但人們也知道，免疫細胞可能會把自己的組織和細胞當作異物攻擊。這些疾病被稱爲「自體免疫性疾病」，如類風溼性關節炎、1型糖尿病等。這意味着，由免疫力確定的自我與非自我（non-self）之間的界限有時會有很大的波動。1976 年，他從京都大學醫學部醫學系畢業後，馬上選擇在該校研究生院繼續操作深造。當時他選擇病理實驗室是爲了學習更多的免疫學知識，但他覺得在那裏做的研究很無趣，不相信自己能夠堅持四年。正當他徘徊不定時，愛知縣癌症中心的西冢泰章教授團隊的一篇論文引起了他的注意。正是這篇文論，指明瞭他今後的研究之路。
當時西冢教授在進行一項實驗，從3天大的小鼠身上取出胸腺。胸腺是產生免疫細胞的地方，那裏產生的細胞叫「T 細胞」，是「Thymus」的縮寫。作爲滅絕異物的指揮塔的幫助性T細胞和攻擊異物的殺傷性T細胞都是免疫力不可缺少的，所以切除胸腺應該會削弱免疫反應。然而，出乎意料的是，結果卻恰恰相反。換句話說，免疫細胞過度工作，會把自己當成異物攻擊。雖然這種現象在當時並沒有引起公衆的注意，但他堅信在這個現象背後能探索到一些普世感的機制，於是毫不猶豫地拜訪了西冢教授，並於1977年毅然決然地從京都大學研究生院退學，成爲愛知縣癌症中心的一名無償「研究生」（相當於旁聽生）。彼時的他想以這個現象爲出發點，深入研究免疫學，儘可能在40歲左右研究出一個普世感的理論。
爲什麼小鼠的胸腺在3日齡時被切除，免疫細胞就開始攻擊自己呢？難道是攻擊自己的免疫細胞已經存在於小鼠的活體內？胸腺中會不會有不知名的T細胞抑制它們？這是坂口最初的一個設想。當時東京大學多田富雄教授團隊已經提出了存在抑制免疫反應的細胞的假說。這些被稱爲「抑制性T細胞」的細胞引起了全世界的關注，當時人們在學術會議上都在談論抑制性T細胞。剛開始時坂口覺得這或許可以解釋他的假說，但當時的理論並不是很清晰。據稱需要在很特殊的條件下才能觀察到的、非常複雜和模糊的結果：如果用某種抗原誘導免疫反應，幾天後檢查T細胞，它們是抑制性的，統計抗原獨特性抗體產生細胞時會發現數量減量了。
另一方面，坂口看到的是一個明顯的現象：當小鼠的胸腺被切除後，會出現自體免疫性發炎。 如果有抑制免疫反應的細胞，它們一定是一直存在於活體內的，而不是像其他人說的那樣，只是在某些條件下。 因此他決定根據自己的可靠現象來構建一個理論。 因爲再時髦的理論，如果不能解釋眼前的現象，就沒有必要採用。在科學探索之路上，最後能提出高度概括性的理論者爲勝。 考慮到這一點，他決定用自己的思維方式和方法去追求自己的假說。
首先，坂口從3日齡的小鼠身上取出胸腺引起發炎，然後將一組T細胞從正常小鼠的胸腺中移植到胸腺中。 結果發現發炎消退了，這似乎很可能是因爲來自胸腺的T細胞含有抑制過度免疫反應的細胞。在用當時最先進的單源抗體技術對T細胞進行分類時發現，在實驗中似乎具備抑制免疫反應的T細胞有叫做CD4的表面分子，而抑制性T細胞被認爲有叫做CD8的表面分子。由此可見它們與在學術界引起轟動的抑制性T細胞並不一樣。
坂口用了4年的時間弄清了這一點後，爲了博士學位又回到京都大學，但他無法回到曾經在籍的病理科。再三考慮之後他決定投靠到因兼任約翰-霍普金斯大學教授而缺席的石坂公成教授的實驗室。他堅信免疫抑制細胞雖然與抑制性T細胞不同，但始終存在於小鼠活體內，並將迄今爲止的研究成果總結爲博士學位論文，終於在1983年獲得了京都大學的醫學博士學位。
圖片出處：qinqianshan.com/biology/antibody/t-cell/
遵循自己的假說經過幾年的探索，透過單獨操縱免疫細胞，而不像過去那樣進行胸腺切除術，成功地在小鼠上重現了自體免疫性發炎。坂口滿懷信心地撰寫了論文《小鼠胸腺切除術誘發的自體免疫性卵巢發炎的細胞免疫學研究報告(Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice)》。實驗内容大致如下： 首先製備了由於基因異常而完全不能產生T細胞的小鼠。 然後將正常小鼠的CD4 T細胞分成不同的組別，並移植了一組看似不含有免疫抑制細胞T細胞，小鼠就出現了自體免疫性發炎。 這意味着在移植的T細胞中含有攻擊自己的T細胞。T細胞有兩種類型：一種是過度行動、攻擊自己的T細胞，另一種是抑制自己的T細胞，它們相互平衡，維持常態。由此他更加堅信自己追尋的是免疫力的真實面貌。
然而就在坂口意氣風發之時，卻遭遇了意想不到的厄運。因爲世界上沒有人能夠證實抑制性T細胞的存在，抑制性T細胞的假說開始崩潰，人們開始對這類研究退避三舍。雖然他的論文中充滿了自信了，但當時的學術氛圍卻是不接受「抑制免疫反應的細胞」這個概念，所以沒有多少人注意到他的研究成果。如果繼續操作留在日本，研究的種將被摧毀，爲此他毅然決然地踏上了赴美求學之路。（未完待續）
供稿：馬佳宥
編輯修改：JST客觀日本編輯部
【參考文獻】
1. 《免疫の守護者 制御性Ｔ細胞とはなにか（免疫的守護者，什麼是調節性T細胞？）》（作者：坂口志文，塚﨑朝子，ISBN 978-4-06-517284-1）
2．不上預備校，不上課竟能考上京都大學醫學院——諾貝爾獎候選人坂口志文的心得
3．大阪大學特任教授坂口志文榮獲德國微生物學和免疫學領域最負盛名的「羅伯特-科赫獎」
