日本東京理科大學先進工學部生命系統工學科的吉田優教授、該大學院先進工學研究科研究生真野友希、安田貴裕、織本雅久等人組成的研究團隊，成功實現了以2-疊氮基丙烯酸酯為原料，在不使用高危險性重氮基甲烷的前提下安全製備出高價值重氮基酯的化學反應。研究證實，該反應可在溫和條件下進行，且能在10毫摩爾規模下合成。該技術有望作為支撐醫藥品合成的基礎技術得到應用。相關成果已發表在期刊《Angewandte Chemie International Edition》的4月20日刊上。
圖1 本次開發的伴隨疊氮基向重氮基（N₃-to-N₂）轉化的Michael加成反應（供圖：東京理科大學）
重氮基乙酸酯衍生物是合成多種含氮化合物的重要化合物，在有機合成中廣泛應用於偶極環加成反應、還原反應等。
然而，合成這類化合物包含使用危險的重氮基甲烷等試劑的工序，開發安全、實用性更強的製備工藝一直是亟待解決的課題。同時，也一直需要利用穩定中間體將其拓展為新型反應形式的方法。
為此，研究團隊基於將疊氮基化合物作為穩定磷疊氮基化合物加以利用的獨特基礎，探索了疊氮基基的全新用途。研究人員重點研究了利用從2-疊氮基丙烯酸酯生成的穩定磷疊氮基中間體的性質。疊氮基化合物是指具有由三個氮原子組成的疊氮基基的化合物，其特點是反應性極高。
首先，研究團隊使用一種名為Amphos的膦（含磷有機化合物），探討了從2-疊氮基丙烯酸酯形成磷疊氮基中間體後，再加入硫醇進行反應的方案。
實驗結果出乎預料，伴隨著N-N鍵斷裂的重氮基酯生成與N-N鍵斷裂同時迅速進行，表明發生了新的分子轉化。這有望成為一種能夠簡便合成有用重氮基乙酸酯衍生物的新反應。Michael加成反應是指硫醇、胺等親核試劑加成到容易吸引電子的碳-碳雙鍵上的反應。
此外，研究還證實，位阻大且電子豐富的膦適合該反應，其中Amphos最為有效。該反應可在溫和條件下進行，並且在10毫摩爾規模上也取得了成功。
受質適用範圍方面，研究確認除了可以使用一級和二級烷基硫醇、芳香族硫醇、保護半胱胺酸衍生物等硫醇類之外，還可以使用鏈狀及環狀的二級胺。研究還表明，該反應可拓展應用於氟西汀衍生物的合成。
另一方面，研究還發現根據官能基種類的不同存在一定限制，例如帶有遊離羧酸的脯胺酸無法得到目標產物。
解析其反應機制後確認，磷疊氮基中間體的形成是驅動Michael加成和N-N鍵斷裂的重要步驟。NMR檢測顯示，經Amphos處理後，磷疊氮基中間體可穩定存在長達1小時，其強鹼性是驅動反應活性的核心根源。
所得化合物可進行氧化、還原、銠催化反應、環加成等多種轉化，研究還證實了可進一步拓展至烯胺酮、吲哚、吡唑等含氮雜環化合物。
發現疊氮基的全新應用潛力
吉田教授表示：「本研究發現了疊氮基的全新應用潛力。在研究過程中，雖然多次出現‘嗯，怎麼得到了一個結構奇怪的產物’的情況，但每次我們都仔細剖析所發生的反應，謹慎地確定結構，最終在一定程度上闡明瞭全貌。利用穩定磷疊氮基開展的化學研究領域尚屬未開拓地帶，通過挖掘其潛力，期待未來能發現更多樣的新型轉化反應」。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Angewandte Chemie International Edition
論文：Azide-to-Diazo Transformation Facilitated by Michael Addition via Phosphazide Formation
DOI：10.1002/anie.4448961
