β-澱粉樣蛋白（Aβ）自發聚整合纖維狀的過程（纖維化）是阿茲海默症（AD）發病的關鍵。迄今為止，已有研究報告明確了Aβ纖維的多種結構類型，但與家族性阿茲海默症相關的突變型Aβ的纖維結構，仍有很多問題未被解明。已知，被稱為Tottori型的家族性突變，是通過用天冬醯胺酸（N）取代位於Aβ的N末端區域的天冬氨酸7號（D7）從而表現出異於尋常的聚集行為的。這種突變型在地面條件下難以形成形狀規則的澱粉樣纖維，而是會變成無序的不規則聚集體，因此傳統方法難以進行結構分析。
以大學共同利用機關法人自然科學研究機構生命創成研究中心（ExCELLS）的加藤晃一教授等人為核心的研究團隊，利用國際太空站「希望」號日本實驗艙的微重力環境，首次在全球範圍內成功實現了對會引發生成無法解析聚集體的Totori型（D7N突變）的纖維形成過程及其結構分析。相關研究成果已發表在《ACS Chemical Neuroscience》期刊上。
圖：（左）Tottori型β-澱粉樣蛋白的集合形態。在地面上會形成無序的聚集體，而在微重力下則可觀測到纖維狀連接的形成；（右）在微重力下形成的Tottori型澱粉樣蛋白纖維狀結構（核心結構）。研究表明，N末端區域呈靈活狀態、未形成穩定且有序的結構。（圖像著作權：Credit: National Institutes of Natural Sciences (NINS)，License: Original content，Restriction: None)
在地面環境下，不規則聚集體優先形成，這使得結構分析變得困難的Tottori型Aβ40，在微重力環境下不規則聚集受到抑制，從而促進了高效的纖維化。由此，使得使用冷凍電子顯微鏡進行詳細的結構分析成為可能。
研究人員在獲得的纖維結構中，確認了N末端區域呈靈活狀態、未形成穩定且有序的結構，預示D7N變異導致野生型Aβ中N末端核心結構的穩定化機制失落。這種變異可能是通過電荷平衡的變化和疏水性的增加，促進了不規則的聚集，從而阻礙了纖維化連接。
然而，在微重力環境中，因重力引起的對流和沉降被抑制，限制了不規則聚集的發生，形成了結構趨於一致且高品質的纖維。
該研究成果不僅為揭示Aβ纖維形成過程中的「自由能地形」提供了新的視角，還有望為揭示家族性阿茲海默症的分子機制，以及未來診斷和治療靶點的開發做出貢獻。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：ACS Chemical Neuroscience
論文：Microgravity-Assisted Exploration of the Conformational Space of Amyloid β Affected by Tottori Type Familial Mutation D7N
DOI：10.1021/acschemneuro.5c00217
