東海大學醫學部的金兒（石野）知子客座教授與該校研究基礎設施管理機構的石野史敏非常勤講師（東京科學大學名譽教授）等人的研究團隊發現，孤獨症譜系障礙（ASD）致病基因的「RTL4（Retrotransposon Gag-like 4）」會在大腦的免疫細胞——小膠質細胞中表達，並會對在覺醒、注意力和適應新環境方面起重要作用的正腎上腺素（NA）做出反應出現增加。相關研究成果已發表在期刊《International Journal of Molecular Science》上。
研究團隊在2015年曾發表報告稱，缺失病毒來源的哺乳動物獨特性基因「RTL4」的小鼠會表現出衝動性增強、對新環境的適應力降低、短期空間記憶減退等特徵，並且其大腦前額葉皮質的NA含量恢復速度較慢。雖然出現的頻率較低，但在ASD患者腦內發現了RTL4基因突變，所以它被認為是致病基因之一。然而，由於這種基因在大腦中的表達量極低，其在大腦中的實際作用長期以來一直不清楚。
此次，研究團隊在東京科學大學難治疾病研究所未來基因體研究開發支援室的平岡洋一助教、鈴木亨助教的支持下，製作了在RTL4基因後方連接編碼螢光蛋白Venus的KI小鼠，詳細分析了合成的RTL4CV蛋白在大腦中的表達部位及動態情況。
圖1 RTL4-Venus融合蛋白在出生不久小鼠腦中的表達。照片為出生後20日齡的大腦，其中在下視丘、中腦（照片未拍攝到的杏仁核、海馬體中也有表達）中檢測到較強表達。（供圖：東海大學）
圖2 RTL4-Venus融合蛋白的表達強度隨著在腦室內投用模擬正腎上腺素作用的異丙腎上腺素而出現增加。（供圖：東海大學）
圖3 在小膠質細胞與星狀神經膠細胞的混合培養系統中，確認到小膠質細胞獨特性RTL4-Venus融合蛋白的表達。綠色螢光顯示的是生長於星狀神經膠細胞飼養細胞上的紡錘形小膠質細胞（左）及懸浮的圓形小膠質細胞（右）。（供圖：東海大學）
使用具備僅提取Venus螢光功能的共聚焦雷射顯微鏡進行觀察證實,RTL4CV蛋白在下視丘、中腦、杏仁核、海馬體中均有表達。此外，研究還表明，通過向KI小鼠提供氣味、聲音、輝度等各種刺激，信號量出現增加並對模擬NA功能的異丙腎上腺素做出反應，會在大腦的免疫細胞——小膠質細胞中獨特性表達。此前，小膠質細胞已被提示與多種精神病疾患相關，但此次研究首次證實了小膠質細胞獨特性基因參與了ASD的發病過程。
研究發現，在新生幼鼠識別母親氣味等適應新環境的時期，小膠質細胞會分泌對NA有反應性的RTL4蛋白。本研究揭示了導致ASD發病的RTL4蛋白在腦內的動態變化，向解明疾病作用機制邁出了重要一步，有望推動新型治療藥物的開發。
與ASD發病相關的重要腦功能基因利用了遠古時期感染的逆轉錄病毒的DNA，這意味著病毒在很大程度上參與了包括人類在內的哺乳動物的演化過程。儘管人類基因體的遺傳部分僅佔1.5%，但像RTL/SIRH基因這樣的內源性逆轉錄病毒基因卻佔了9%。這些基因長期以來未被納入研究範圍。此次研究表明可能存在大量病毒來源的未知基因，其中一部分可能參與了人類的演化。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：International Journal of Molecular Science
論文：RTL4, a Retrovirus-Derived Gene Implicated in Autism Spectrum Disorder, Is a Microglial Gene That Responds to Noradrenaline in the Postnatal Brain
DOI：10.3390/ijms252413738
