雖然無需結晶即可觀察分子結構的結晶海綿法（CS法）被期待能為多個領域帶來革新，但目前其普及程度還有限。東京大學國際高等研究所東京學院藤田誠卓越教授、研究生院工學系研究科竹澤浩氣特任講師等組成的研究團隊，成功開發出了第二代結晶海綿法，這種方法能夠合成出內部固定存在籠狀分子的新型結晶海綿，分子量超過1000的中分子狀態穩定，且容易實現結晶化。藤田卓越教授表示：「通過應用長期研究的籠狀化學技術，成功消除了既往方法的缺陷。通過將該方法應用於極微量的痕量級活性化合物，可以發展為新的藥物研發基礎技術。」相關成果已發表在《Nature Chemistry》上。
藤田誠卓越教授（左）與竹澤浩氣特任講師（右）（供圖：科學新聞社）
傳統CS法通過將樣品分子浸入具有無數奈米級孔洞的海綿狀晶體中，使之形成規則排列，從而解析難以結晶的分子的結構。但該方法僅適用於分子量約300以下的疏水性分子，且需要高超的操作技術，故未能在眾多領域推廣應用。
第二代CS法則是在溶液中加入籠狀分子及能與外部相輔作用的陰離子有機分子，再混入分析目標分子。常溫静置一天後，籠型分子便吸納目標分子形成晶體結構。藉此方法，不僅可處理分子量1000以上的化合物，還能吸納疏水性、兩親性、親水性等多種性質的分子。
第二代CS法的技術特徵體現在兩方面：一是通過將籠型分子及能與外部相輔作用的陰離子有機分子以最佳對稱失配策略（symmetry mismatch strategy）進行組合，便能輕鬆製備出適用於結構解析、抑制分子排列紊亂的低對稱多孔晶體；二是充分發揮籠狀分子的分子辨識能力，實現多種類型分子的結構解析。
藤田卓越教授指出：「當籠狀分子與陰離子的組合對稱過高時，X射線晶體結構解析都難以進行；而對稱過低時又無法形成晶體結構。此次，我們嘗試採用第二低不對稱的組合時，竟成功構建出了最佳結構，這著實令人驚訝。」
為實現微量樣品的簡便結晶製備，研究團隊開發了一種利用毛細管（玻璃細管）的新技術。具體步驟為：利用毛細現象將一滴含試樣的溶液吸入毛細管，乾燥處理後使毛細管內部形成含試樣的液滴，再將籠狀分子與有機陰離子吸入毛細管中，室溫静置後即可形成CS晶體。最後，直接在毛細管內進行X射線單晶解析，確定試樣結構。藉助此方法，即使是微克級的極微量試樣，也可以輕鬆進行結構解析。
實際應用中，研究團隊在數月內成功完成了分子量400-1200範圍內的類固醇、類固醇前驅物、肽類、聚醚等水溶性天然產物、生物鹼/含氮化合物、萜類及其他天然產物等100餘種化合物的結構解析。竹澤特任講師表示：「即使目標分子部分超出籠狀分子範圍，只要能夠形成晶體結構，就可進行分析，因此分子量2000以上的分子也可進入研究範圍。」
2～3年內實現納克-皮克級解析
藤田卓越教授自信地表示：「我們在面向企業進行的社會聯合講座閉門研討會上介紹了這一技術，獲得了極高的評價。自上一年度起，在AMED（國立研究開發法人日本醫療研究開發機構）項目支持下，我們正以CS法為核心技術，聯合學術界、初創企業以及14家合作企業，正在構建全球目前唯一的綜合分子結構解析基地。在局部激素、代謝組、活性天然產物等領域，存在大量因樣本過於微量而無法結構解析的物質。CS法能揭開這些物質的面紗。當前，我們已能實現亞微克級的微量解析，通過本項目計劃在未來2～3年內攻克納克級、皮克級微量物質的結構解析技術。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Chemistry
論文：Supramolecular coordination cages as crystalline sponges through a symmetry mismatch strategy
DOI：10.1038/s41557-025-01750-x
