東京大學醫科學研究所感染與免疫部門的川口寧教授、加藤哲久副教授、播磨勇人（研究當時為博士生，現為東京農工大學農學研究院助教）的研究團隊發現，單純疱疹病毒1型（HSV-1）編碼的尿嘧啶DNA糖基化酶（vUNG）會在中樞神經系統中抵消寄主內源性免疫效應因子載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽1（APOBEC1）的功能，從而促進皰疹性腦炎的發病。基於這一發現，研究團隊提出通過以vUNG為靶點的病毒載體來恢復寄主內源性免疫，從而抑制致死性腦炎的新治療策略。相關研究成果已發表在《Nature Microbiology》上。
圖1 揭示調控皰疹性腦炎的寄主與病毒間分子的相輔作用機制（供圖：東京大學）
疱疹病毒在4億多年的進化中，與寄主建立了高度伴侶關係。但HSV-1引發的皰疹性腦炎卻是例外的致死性疾病。這表明HSV-1在中樞神經系統中巧妙地逃逸了寄主免疫應答。因此，闡明腦內寄主免疫應答與HSV-1逃逸機制的相輔作用，對理解皰疹性腦炎的病理及開發新療法至關重要。
研究團隊首先通過磷酸化蛋白質成分析，發現vUNG的Ser-302位點發生磷酸化。將該磷酸化位點替換為丙胺酸的vUNG突變病毒（vUNG-S302A）後，感染細胞內vUNG的酶活性幾乎消失，小鼠腦內病毒產量及致死率顯著降低。結果表明，vUNG的Ser-302磷酸化對酶活性及皰疹性腦炎發病至關重要。
此外，研究還證實，HSV-1感染會誘導小鼠腦內APOBEC1表達，APOBEC1可能將病毒基因組中的胞嘧啶轉化為尿嘧啶並引入突變。實際上，感染vUNG-S302A突變病毒的野生型小鼠中，病毒基因組上可檢測到APOBEC1依賴的DNA突變。而APOBEC1缺損小鼠或感染磷酸化vUNG病毒的小鼠均未偵檢DNA突變，且vUNG-S302A突變病毒的致死率降低效應也消失。這表明vUNG通過在中樞神經系統抑制APOBEC1的抗病毒活性，促進皰疹性腦炎的高效發病。
最後，基於噬菌體來源的小分子UGI可抑制vUNG的特性，研究團隊構建了表達UGI的腺相關病毒載體（AAV-UGI）。給野生型小鼠注射AAV-UGI使其感染HSV-1後發現，小鼠致死率顯著降低。而APOBEC1缺損小鼠中未觀察到AAV-UGI的致死抑制效果。這表明抑制vUNG可恢復APOBEC1介導的固有免疫，從而抑制皰疹性腦炎。
本次研究通過靶向病毒進化過程中獲得的免疫逃逸機制（vUNG），成功恢復寄主「與生俱來的抗病毒能力」，為病毒性疾病治療提供了新的可能性。特別值得關注的是，通過體內實驗解析病毒因子vUNG與寄主因子APOBEC1的相輔作用，並藉助病毒/寄主基因組雙向改造闡明其功能機制，具有十分重要的學術價值。同時，該研究成果證實內源性免疫可作為抗病毒治療的新靶點，為開發下一代抗病毒策略指明瞭方向。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Microbiology
論文：Herpes simplex virus-1 evades APOBEC1-mediated immunity via its uracil DNA glycosylase in mice
DOI：10.1038/s41564-025-02026-3
