京都大學高等研究院人類生物學高等研究基地的村上晃規特定助教、吉富啟之醫學研究科副教授、上野英樹副基地長/主任研究者、松田秀一醫學研究科教授等人的研究團隊，通過分析類風濕關節炎患者來源的滑膜組織，揭示了靈長類出現之後進化出現的新型細胞介素「IGFL2」，通過輔助性T細胞調控類風濕關節炎發炎的現象。IGFL2不僅可成為新的治療靶點，在高重症患者血液中也會升高，因此有望作為治療效果及診斷的標誌物。吉富副教授表示：「我們計劃利用KURAMA佇列和ANSWER佇列的樣本，提高其作為標誌物的精度。關於以IGFL2為靶點的治療藥物，目前也正在與製藥公司磋商。」相關研究成果已發表在期刊《Science Immunology》上。
圖1 研究概要圖：IGFL2基因是一種在與人類關係較近的靈長類中觀察到的細胞介素。在類風濕關節炎的滑膜組織中，Tph細胞不僅參與B細胞的抗體產生，還通過產生IGFL2參與T細胞分化及巨噬細胞激活。（供圖：京都大學/WPI-ASHBi）
類風濕關節炎是一種因免疫系統異常引發發炎的自體免疫性疾病，日本的患者人數估計在100萬人左右。2000年代以後，生物製劑問世並發揮了顯著治療效果，但約30%的患者仍處於治療效果不充分的狀態。
在類風濕關節炎中，通常負責使關節靈活活動及營養供給的滑膜會發炎增厚，免疫細胞會開始攻擊關節及其周圍組織。在模型小鼠中，產生IL-17的Th17細胞參與發病，施用抑制劑可以抑制發炎，但該方法對人類類風濕關節炎患者無效。另一方面，研究人員已從人類患者中鑑定出外周輔助T（Tph）細胞，提示其可能以某種方式參與了發炎的發作。
研究團隊收集了11名類風濕關節炎患者手術切除的滑膜，實施了單細胞RNA分析。對5萬8363個關節輔助性T細胞進行分析後，這些細胞被劃分為包含Tph細胞在內的12個亞群。結果發現，其中只有Tph細胞與患者的重症度（發炎強度）呈相關。在Tph細胞中，發現了特徵性的新型細胞介素IGFL2及其接受者IGFLR1。IGFL2特異性表達於Tph細胞，而IGFLR1在其他T細胞中也有表達。此外，通過對滑膜所有細胞的單細胞分析發現，IGFL2僅在輔助性T細胞中表達，IGFLR1則在B細胞、巨噬細胞等多種細胞中廣泛表達。
村上特定助教認為「Tph細胞可能通過IGFL2對滑膜的所有免疫細胞產生影響」，於是使用T細胞激活試劑、TGF-β及IGFL2刺激初始輔助性T細胞，並通過流式細胞術進行分析後發現，同時添加TGF-β與IGFL2會導致CXCL13（由細胞分泌、可吸引並激活B細胞的蛋白質）高表達。此外還發現，在單核球中添加IGFL2會誘導發炎相關基因的表達。相反，若抑制Tph細胞產生IGFL2，單核球的發炎相關基因表現會受到抑制。也就是說，IGFL2控制著滑膜細胞的發炎反應，因而可成為治療靶點。
此外，研究團隊分別採集了30名類風濕關節炎患者和健康人的血液樣本並進行分析，發現類風濕關節炎患者的IGFL2水平明顯更高，其AUC值為0.916，顯示出高於目前用於類風濕關節炎診斷的抗環瓜胺酸抗體（0.86）的靈敏度。進一步比較緩解期患者和非緩解期患者的血液中IGFL2濃度，發現非緩解期患者的濃度也明顯更高。
IGFL2不存在於小鼠等齧齒類動物體內，是長臂猿以後的靈長類具有的特異性體液因子，但其功能此前完全未知。此次，通過分析類風濕關節炎患者的滑膜細胞明確了其功能與有用性，並再次表明使用人類細胞開展研究的重要性。吉富副教授表示：「滑膜是在患者接受手術時，經同意後提供的。100%充分利用樣本，這一點至關重要。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science Immunology
論文：Human CD4+ T cells regulate peripheral immune responses in rheumatoid arthritis via insulin-like growth factor like family member 2
DOI：doi.org/10.1126/sciimmunol.adr3838
