日本名古屋大學研究生院生命農學研究科的恆松雄太副教授等人，通過與國立健康危機管理研究機構國立感染症研究所寄生動物部的中野（齊藤）由美子主任研究員、靜岡縣立大學的志津憐太副教授、東京大學研究生院醫學系研究科的野崎智義教授、名古屋工業大學的住井裕司副教授開展合作研究，成功確立了利用微生物的新型藥物研發方法——化學/生物混合合成法，並由此創製出針對阿米巴痢疾的具有潛力的治療藥物候學選物。此次確立的方法不僅限於阿米巴痢疾，還有望應用於各類傳染病及難治性疾病的新藥研發。相關研究成果已發表在期刊《Journal of the American Chemical Society》上。
圖1 以使用天然產物煙黴素的半合成法重新開發既往藥物（供圖：名古屋大學）
圖2 研發產品YOK24、NS-181經皮下給藥、口服給藥均顯示出阿米巴痢疾治療效果（供圖：名古屋大學）
阿米巴痢疾是一種主要在發展中國家有諸多報告病例的原蟲傳染病，病情加重時可危及生命。目前雖已有數種有效的治療藥物，但持續有研究指出副作用、抗藥性等問題。研究團隊聚焦於對阿米巴痢疾表現出極高活性的天然產物卵孢黴素，但由於該化合物會在體內迅速分解，存在難以作為藥物使用的難題。
研究團隊驗證了卵孢黴素的問題點，明確其體內給藥後會被肝臟代謝酶迅速分解，這是限制其治療效果的最主要原因。
為此，研究團隊轉換思路，不再僅依賴於在天然產物合成完成後施以化學修飾的傳統半合成法，而是採用了先深入理解微生物合成天然產物的機制（生物合成機制）本身，進而重新設計。具體而言，團隊確立了一種讓重組微生物預先合成嵌入了易於後續化學改造的部分結構（二級羥基）的非天然型天然產物，再在此基礎上僅對所需部分進行化學修飾的新方法「化學/生物混合合成法」。藉助該方法，研究人員得以在不損失複雜天然產物藥效的前提下，針對性地改善其作為藥物至關重要的體內穩定性與安全性。
研究團隊運用該手法，系統性設計併合成了約30種改良型化合物，在維持對阿米巴痢疾高藥效的同時，篩選出了在動物體內不易分解、毒性較低的候選化合物群。隨後，團隊對其中經過優化的2種化合物YOK24與NS-181開展了動物實驗，結果證實，在倉鼠阿米巴性肝膿腫模型中，無論是皮下注射還是口服給藥，兩種化合物均表現出較好的治療效果且病竈消失。
本次研究表明，通過將微生物的生物合成能力與化學合成的靈活性相結合，可將此前一直被認為「有效但無法成藥」的天然產物，重製為適合治療藥物開發的形態。該成果不僅實現了阿米巴痢疾治療藥物候學選物的創製，更作為一種可將複雜天然產物重新設計為藥物研發規格的通用思路與技術基礎，有望在未來應用於各類傳染病及難治性疾病的新藥研發。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of the American Chemical Society
論文：Chem-Bio Hybrid Synthesis Enables Reengineering of Natural Product-Based Methionine Aminopeptidase 2 Inhibitors for Treating Amoebiasis
DOI：10.1021/jacs.5c18554
