研究表明，腸道細菌會成為癌症、代謝疾病等所有全身性疾病的發病誘因，也會影響治療應答性。特別是以腸道細菌為核心的遠隔臟器間網路，被認為對機體穩定狀態做出了重要貢獻。然而，這類臟器間網路是如何形成的，目前幾乎仍未被理解，以腸道細菌為靶點的疾病預防與治療干預方法的開發研究也尚未得到充分推進。
圖1.腸道細菌分泌的KpEVs中所含的tsRNA，在肝癌患者中檢出更多（供圖：東海大學）
東海大學醫學部生物防禦學領域的津川仁副教授、慶應義塾大學藥學部創藥研究中心的松崎潤太郎教授等人組成的聯合研究團隊發現，腸道共生菌肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，又稱肺炎桿菌）分泌的細胞外囊泡（KpEVs）會從消化道遷移至肝臟，將巨噬細胞的表型改變為喪失異物清除能力的發炎性免疫抑制型，既會導致該菌向肝臟的感染，又與肝癌相關。研究團隊明確了KpEVs可形成既促進肺炎桿菌在遠隔臟器定植，又促進肝癌發生的免疫抑制型肝微環境，這一成果有望成為肝癌及相關肝病的治療靶點與診斷生物標誌物。相關成果已發表在期刊《Journal of Extracellular Vesicles》的線上版上。
研究團隊發現，人血清中存在細菌來源的tRNA片段（tsRNA），其存在量在肝癌患者中較健康人顯著升高。研究團隊闡明，該tsRNA被包裹於KpEVs內部，並能被高效遞送至巨噬細胞等寄主細胞內。被遞送的tsRNA會抑制巨噬細胞產生一氧化氮（NO），進而削弱其病原體清除能力。巨噬細胞產生NO也是與癌細胞清除相關的重要抗腫瘤免疫應答之一，KpEVs通過遞送tsRNA抑制NO產生，也會導致抗腫瘤免疫紊亂。
由此表明，血清中的tsRNA可能成為傳統血液檢查無法捕捉的新型肝癌生物標誌物，並有望推動開發出可更早評估肝癌發病風險的新診斷方法。
此外，研究團隊還闡明，由於KpEVs會將巨噬細胞的表型切換為對細菌有利的免疫抑制狀態，肺炎桿菌得以逃避巨噬細胞的清除應答，並在巨噬細胞內確立胞內生存。研究團隊進一步明確，KpEVs作用於巨噬細胞時，不僅通過遞送tsRNA抑制NO產生，還將其誘導為吞噬功能亢進的M2型巨噬細胞，此外還會增強發炎性細胞介素（IL-1β）的產生，但會抑制發炎性程序性細胞死亡（焦亡）。這種由KpEVs誘導的、喪失異物清除能力的發炎性M2型巨噬細胞，是前所未見的新型巨噬細胞表型，研究團隊將其命名為「殭屍巨噬細胞」。
KpEVs誘導的殭屍巨噬細胞的形成，既是抗腫瘤免疫崩潰的表現，也被認為對癌細胞的發生與進展有利。此外，研究團隊確認消化道內的KpEVs可經由血液在肝臟蓄積。在KpEVs蓄積的肝臟中，M2型巨噬細胞增加，產生NO所需的酶（誘導型一氧化氮合酶）的表達受到抑制。在KpEVs蓄積的肝臟中，肺炎桿菌從腸道向肝臟的傳播也顯著增加。
研究團隊揭示，肺炎桿菌會使KpEVs移至肝臟，並使肝臟巨噬細胞「殭屍化」，從而在遠隔部位形成易於自身向肝臟感染擴散的微環境，且這種利用KpEVs的感染擴散策略與肝癌的發生存在關聯。
研究團隊此次闡明瞭肺炎桿菌來源的細胞外囊泡（KpEVs）通過劫持巨噬細胞，在腸道與肝臟之間形成發炎誘導性免疫抑制型腸肝通訊，從而使肺炎桿菌成功向肝臟感染擴散的機制。肺炎桿菌利用KpEVs的感染擴散策略，被定位為一種以腸道細菌為核心的腸肝網路，不僅與肝膿腫相關，還可能參與肝癌的發生。這是一項將此前被忽視的腸道細菌體內行為與疾病發病具體關聯起來的重要發現。此外，包裹於KpEVs內的tsRNA可在血液中被檢測到，其作為捕捉肝癌風險的非侵入性生物標誌物，以及細菌參與致癌過程的指標，其應用備受期待。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of Extracellular Vesicles
論文：Gut commensal Klebsiella pneumoniae extracellular vesicles shape a liver microenvironment conducive to gut-liver bacterial translocation and pro-tumorigenic processes
DOI：10.1002/jev2.70262
