東海大學醫學部醫學科基礎醫學系的八幡崇教授領導的研究團隊，與日本東北大學研究生院醫學系研究科的宮田敏男教授等人開展的共同研究，闡明了炎症遷延的新機制。相關成果已發表在《Cell Death Discovery》的網路版上。
圖. 巨噬細胞介導的凋亡細胞清除（efferocytosis）及其受PAI-1抑制的示意圖。在正常情況下，巨噬細胞通過LRP-1識別凋亡細胞表面的「eat me」信號——鈣網蛋白（CRT），並通過凋亡細胞清除作用移除死亡細胞，從而促進炎症消退和組織修復。相比之下，PAI-1優先結合LRP-1，阻礙CRT的識別，降低死亡細胞清除效率，最終導致炎症持續和組織修復延遲。（供圖：東海大學）
研究團隊通過在小鼠骨骼肌中誘發急性損傷，來探究PAI-1在炎症部位的作用機制。結果確認，受損的肌肉組織中PAI-1的表達顯著增加，聚集在炎症部位的CCR2+Ly6C+炎性巨噬細胞大量產生PAI-1。
研究團隊利用PAI-1基因敲除小鼠進行了實驗，結果證實，與正常小鼠相比，敲除小鼠的炎症反應減輕，受損肌肉的再生進程加快。誘發炎症的細胞激素表達下降，而具有抑制炎症作用的IL-10表達增加。由此表明PAI-1是延長炎症、阻礙組織再生的因子。
此外，在炎性巨噬細胞特異性PAI-1敲除的小鼠中，同樣觀察到了炎症受到抑制、肌肉組織再生得到促進的現象。該結果表明，導致炎症遷延的主要因素並非血液中的PAI-1，而是炎症部位的巨噬細胞局部產生的PAI-1。
本研究的核心發現在於，闡明了PAI-1會直接干擾巨噬細胞「清除死亡細胞能力」的機制。通常情況下，死亡細胞表面會呈現被稱為鈣網蛋白（CRT）的「eat me（吃掉我）」信號。巨噬細胞通過自身表面的受體LRP-1識別CRT，進而攝取並處理死亡細胞（即胞葬作用）。
研究還發現，PAI-1與LRP-1的結合力強於CRT，會競爭性地阻礙CRT的識別。也就是說，即使死亡細胞發出「吃掉我」的信號，PAI-1也會搶先堵住受體，導致巨噬細胞無法有效清除死亡細胞。其結果是，死亡細胞殘留在炎症部位，炎症遷延不愈，組織修復延遲。
此外，在施用PAI-1抑制劑TM5614的小鼠中，巨噬細胞清除死亡細胞的功能得到改善，炎症消退與肌肉組織再生均得到促進。由此表明，靶向PAI-1的治療可能對炎症性疾病和組織修復障礙有效。
本研究明確，PAI-1作為加重炎症反應的新機制，是通過抑制巨噬細胞的胞葬作用來實現的。此前已知PAI-1是參與凝血與組織纖維化的相關因子，但本研究證實，該分子還能在炎症病竈處調控免疫細胞功能，是參與炎症長期化的關鍵分子。
本次研究為使用骨骼肌損傷模型的基礎研究，但巨噬細胞與多種炎症性疾病密切相關。因此，巨噬細胞來源的PAI-1對胞葬作用的抑制，也可能是關節炎、結腸炎、動脈硬化、癌症等伴有慢性炎症的多種疾病所共通的機制。此外，PAI-1抑制劑TM5614可口服給藥，且具有與既往甾體類藥物和細胞激素抑制劑不同的作用機制，有望成為新型抗炎治療藥物候選。今後，期待在人類炎症性疾病中驗證其有效性和安全性，進而推動開發針對慢性炎症和組織修復障礙的新療法。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell Death Discovery
論文：Inflammatory macrophage-derived plasminogen activator inhibitor-1 exacerbates inflammation through efferocytosis inhibition
DOI：10.1038/s41420-026-03076-0
