東海大學醫學部的中山駿矢客座研究員（現為日本大學生物資源科學部助教）、大阪大學微生物病研究所的金森茜特任研究員（日本學術振興會特別研究員PD）、鎌倉武史助教、幸谷愛教授等人組成的研究團隊，與東京大學、筑波大學共同揭示，經肝細胞來源細胞外囊泡（EVs）開發的「SPLEVs」對致死性細胞激素風暴具有強效治療效果。研究證實，該製劑針對小鼠肺部炎症，可促使大量產生抑制過度炎症的脂質；同時證實人工製備的「PG-SPLEVs」具有與「SPLEVs」相當的抗炎效果。該成果有望成為針對細胞激素風暴的創新性治療藥物。相關研究成果已發表在期刊《Science Advances》的7月31日刊上。
圖1 SPLEVs介導的脂質反風暴抑制了組織炎症評分（圖片提供：大阪大學幸谷愛教授）
由感染或外傷引發免疫過度反應，進而釋放炎症性細胞激素的「細胞激素風暴」，可誘發呼吸衰竭與多器官功能衰竭，其威脅程度遠大於感染等原發病因本身，是此類疾病的主要死因。抑制細胞激素風暴多採用免疫抑制療法，但也往往無法取得充分療效，因此亟需開發新的治療方法。
EVs也被稱為外泌體，參與細胞間通訊，其抗炎功效已得到學界認可，相關研究正在推進之中。
此前，該研究團隊已報告了肝細胞來源EVs對炎症具有顯著治療效果；且在包載EVs的微脂體膜表面人工修飾可降解EVs的分泌型磷脂酶A2（sPLA2），由此製備的SPLEVs兼具高遞送效率與抗炎活性。
在此基礎上，研究團隊本次對經藥劑（LPS，脂多醣）誘發的重度致死性肺損傷（肺部炎症）小鼠靜脈給予SPLEVs，並與傳統方法中的抗炎細胞外囊泡（LPS）給藥進行了比較。
這種誘發炎症的小鼠若未接受治療，嗜中性球（免疫細胞）會發生浸潤，肺泡組織將出現致死性破壞。相比之下，SPLEVs給藥組的嗜中性球浸潤顯著減少，肺泡結構改善至接近常態。傳統方法也能實現部分改善，但療效不及SPLEVs組。
研究團隊對其作用機制研究發現，SPLEVs可直接作用於構成肺泡的Ⅱ型肺泡上皮細胞；被細胞攝取後，通過PI3K-AKT通路介導，調控脂質合成的主控轉錄因子SREBP1被強烈激活；在該因子的作用下，源自多不飽和脂肪酸（PUFA，Polyunsaturated Fatty Acid）、兼具細胞保護與促炎症消退作用的脂質介質大量產生，由此細胞激素風暴的破壞力被消解。研究團隊將這一作為新型抗炎概念的脂質應答命名為「脂質反風暴（Lipid Counter-Storm，即通過脂質介導的抗炎反應）」。
為驗證SPLEVs對肺部以外疾病的療效，研究團隊隨後向重症敗血症、重症病毒性肺炎（流感）、潰瘍性結腸炎等各種疾病模型小鼠施用了SPLEVs。
結果證實，所有模型均出現病情改善、生存期大幅延長，且所有模型均未觀察到免疫抑制效果。
此外，為解決細胞培養製備的不穩定性問題，研究團隊探討了SPLEVs的人工合成，發現其發揮功效的核心成分為溶血磷脂酰甘油（LPG），並成功製備出人工型SPLEVs（PG-SPLEVs），同時證實其療效與SPLEVs相當。LPG由細胞外囊泡中富含的磷脂經酵素解反應生成的。
SPLEVs與PG-SPLEVs均不同於類固醇、抗體藥物等傳統抗炎藥物，不產生免疫抑制，且已證實對細胞激素風暴具有顯著治療效果。由於PG-SPLEVs可實現大規模生產且價格低廉，有望用於快速應對疫情大流行。
中山助教表示：「由於人工SPLEVs可實現純化製備，因此我認為可作為低成本、大規模供應的新一代廣譜抗炎藥物，充當守護人類抵禦未來大流行的護盾，可以說具備社會應用的潛力。」
幸谷教授表示：「由於SPLEVs在常溫下也能一定程度保存，因此我認為，在大流行場景下它不受使用場地限制，應用價值很高。除了針對細胞激素風暴，我們還在推進制劑研發，目標是將它開發為難治性間質性肺炎、潰瘍性結腸炎等當前亟需治療藥物的疾病的治療用藥。我們會全力以赴加快技術落地，也由衷希望日本的製藥企業等業界能夠了解這項技術。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science Advances
論文：sPLA2-reacted extracellular vesicles (SPLEVs) as a therapeutic modality for cytokine storm syndromes
DOI：10.1126/sciadv.adr9135
