東京科學大學國際醫工共創研究院腦整合功能研究中心的岡澤均特任教授、田中Hikari項目副教授等人組成的研究團隊，與帝京大學前沿綜合研究機構的狩野方伸特任教授、美國加州州立大學歐文分校的Albert R. La Spada教授等人開展合作研究，在闡明持續攝入高熱量飲食引發腦功能下降的分子機制的同時，還提示了相關治療方法的可能性。相關研究成果發表於期刊《Molecular Psychiatry》。
圖1 高熱量飲食攝入導致大腦神經元突觸減少：樹突棘（綠色）從自上而下延伸的樹突（綠色）上橫向凸起。突觸前部的軸突終末（紅色）與之連接。突觸前後部連接形成的成熟樹突棘呈黃色。透過計數每單位長度樹突上的樹突棘數量，尤其是黃色樹突棘的數量，可從形態學角度判斷突觸正常或異常。與攝入普通飲食的小鼠（ND）相比，攝入高熱量飲食1周（HFD1W）、6周（HFD6W）的小鼠大腦皮質中，樹突棘總數與成熟樹突棘數量有所減少。（圖片提供：東京科學大學）
此前大量研究表明，在高熱量狀態下腦功能會出現下降，且持續的高熱量狀態是糖尿病、阿茲海默症的風險因素。但高熱量狀態透過何種機制導致腦功能下降，以及如何對其進行預防和治療，此前一直不明確。
本次研究始於一項發現：高熱量狀態一旦短期或長期持續，腦組織中與認知功能相關的因子PQBP1的轉錄量便會下降。星形膠質細胞與小膠質細胞的PQBP1轉錄量未見下降，下調僅發生在神經元中。研究結果表明，PQBP1蛋白減少，其主要功能——調控突觸相關分子的RNA剪接受到抑制，進而引發突觸相關蛋白異常，最終導致突觸數量減少與功能異常。
此外，研究發現，PQBP1的轉錄由已知在糖尿病等多種生命現象中發揮關鍵作用的轉錄因子PPARγ調控。研究還明確，高熱量狀態誘發的胰島素信號通路可使PPARγ發生磷酸化，抑制其轉錄功能，進而導致PQBP1轉錄量下降。
另外，研究團隊還透過RNA-seq分析，鑑定出受PQBP1蛋白減少所致RNA剪接變化影響最顯著的突觸相關分子。研究人員對因攝入高熱量飲食出現認知功能下降的小鼠採用了給予可提升PPARγ功能的口服糖尿病藥物以及靶向PQBP1的基因療法、運用PQBP1作用靶點突觸相關分子的基因療法。動物模型實驗結果顯示，這些療法可改善攝入高熱量飲食小鼠的突觸功能障礙與認知功能下降。
研究發現，高熱量狀態導致認知功能下降的主要機制為：高熱量狀態引發PQBP1蛋白減少，經由繼發的突觸功能異常導致認知功能下降。此外研究表明，透過調控關鍵因子PQBP1的含量，有望開發出針對過度進食、肥胖、糖尿病伴隨腦功能下降的新型預防與治療方法。
本次探討的治療方法中還包含已上市的糖尿病治療藥物，因此有望推動包括相關藥物在內的人體應用可行性研究。此外，目前已知PQBP1基因參與智力障礙、阿茲海默症的病理進程，同類口服藥物與基因療法也有望應用於這些疾病，後續仍需進一步研究。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Molecular Psychiatry
論文：PQBP1-dependent alternative RNA splicing underlies high calorie diet-induced cognitive impairment
DOI：10.1038/s41380-026-03868-x
