昭和醫科大學藥學研究科的宮崎拓郎教授等人的研究團隊發現，肥胖引發的免疫細胞巨噬細胞剪接調控異常，在熱量限制減重後仍會長期持續。研究發現，受肥胖「記憶」影響，巨噬細胞從死細胞中回收促脂肪分解物質、將其輸送至脂肪細胞的功能下降，減重後仍難以瘦下來。該研究有望推動以脂肪組織巨噬細胞為靶點的新型肥胖療法開發。相關研究成果已於8月27日發表於期刊《Science Translational Medicine》。
圖1 研究概要（圖片提供：昭和醫科大學）
肥胖導致脂肪組織巨噬細胞中CWC22功能受損，進而引起選擇性剪接重程式設計，其中一部分在減重後仍以「肥胖記憶」的形式持續存在。編碼死細胞受體SR-BI的Scarb1在肥胖狀態下也發生持續性的剪接重程式設計。肥胖相關的SR-BII異構體增加，促進其與SR-BI形成異源複合物，該複合物發生內質網相關降解（ERAD），從而導致細胞膜上的SR-BI水平降低，並使胞葬作用（efferocytosis，即對死細胞的攝取）受損。胞葬作用降低會減少從死細胞中回收的肌苷，這被認為可能導致脂肪分解減少。
肥胖是生活習慣病的代表性危險因子，即便透過控制飲食、運動等方式暫時減輕體重，其效果也難以持續。既往戒菸研究發現，人體一旦發胖，體內細胞就會將這種狀態以「記憶」的形式銘刻下來。
脂肪細胞中存在大量巨噬細胞，與脂肪組織的健康和疾病均密切相關。肥胖發生時，血液中的單核球會聚集至脂肪組織並轉化為巨噬細胞。巨噬細胞存在多種類型，其中協助組織修復的一類巨噬細胞發揮著吞噬並清除衰老、死亡細胞的胞葬功能，但該功能如何參與肥胖及後續減重，此前一直不明確。
此前，該研究團隊曾報告稱，在動脈硬化病變中，CWC22蛋白調控巨噬細胞的剪接過程（從mRNA中提取所需資訊的機制），影響脂質處理。
此次，研究團隊探究了上述機制參與肥胖及後續減重的可能性。
研究團隊給小鼠飼餵高脂飲食誘導肥胖後，換用低脂飲食進行減重實驗，結果顯示，脂肪組織巨噬細胞中CWC22的功能（核內轉位）越低的個體，體重難以下降的趨勢越明顯。
研究團隊製備了巨噬細胞Cwc22基因缺失小鼠，發現該缺失對肥胖的發生過程無影響，但會導致後續體重下降減慢，脂肪組織重量增加。
這類小鼠的脂肪組織中，死細胞及其團塊的殘留多於通常水平，巨噬細胞的死細胞清除功能（胞葬作用）下降。同時，Cwc22缺失還引發了選擇性剪接重編。研究認為，當CWC22功能降低時，被稱為SR-BII的蛋白質表達增多，細胞表面負責死細胞吞噬的SR-BI蛋白含量下降，導致胞葬功能減弱。
研究還發現，胞葬作用吞噬死細胞時，會回收具有促脂肪分解作用的肌苷。CWC22功能減弱的小鼠體內肌苷生成減少，脂肪分解受阻，進而導致體重難以下降。
此外，研究團隊利用人工核酸（反義核酸）修正剪接異常後，小鼠的死細胞清除功能與肌苷生成得到恢復，肥胖後的減重效果得到促進。
研究團隊還在人體中證實，肥胖程度（BMI）越高，CWC22和SR-BI的功能就越低。利用人類脂肪組織及血液來源的巨噬細胞開展實驗顯示，抑制這類物質的功能後，胞葬作用和肌苷生成會下降，由此證實人體中存在與小鼠相同的機制。
宮崎教授表示：「本次研究揭示了一旦發胖就難以瘦下來的一個重要原因。透過靶向這一過程，有望改善減重停滯與體重反彈的問題。此外，我們也在致力於開發對‘難瘦體質’進行客觀量化的檢測方法。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science Translational Medicine
論文：Aberrant alternative splicing memorized in adipose tissue macrophages impedes efferocytosis during post-obesity weight loss
DOI：10.1126/scitranslmed.adv0221
