廣島大學原爆放射線醫科學研究所的久米廣大副教授、川上秀史名譽教授，國立醫院機構吳醫療中心神經內科的倉重毅志主任醫師，山口大學研究生院醫學系研究科的板橋嶽志副教授、宮本達雄教授，愛知醫科大學加齡醫科學研究所的赤木明生講師、安藤孝志研究員、岩崎靖教授等人的研究團隊，成功鑑定出BIN1基因內含子中的AGG重複擴增突變是多系統萎縮症（MSA）的新致病因素。研究還發現，在患者腦組織中，BIN1蛋白與α-突觸核蛋白一同蓄積於病灶內，二者透過膜狀結構緊密關聯。上述結果表明，BIN1可能是MSA發病機制中的關鍵因素，將來有望成為診斷生物標誌物和治療靶點。相關研究成果已發表於期刊《Brain》。川上名譽教授表示：「多系統萎縮症幾乎均為散發性，此前僅發現少數易感基因；此次得益於家族性患者的配合，才有了這一發現。今後我們希望推進動物模型和細胞模型的驗證，並闡明詳細機制。」
圖1 出席記者會的人員（左起）：廣島大學原爆放射線醫科學研究所的川上秀史名譽教授、久米廣大副教授，國立醫院機構吳醫療中心神經內科的倉重毅志主任醫師，山口大學研究生院醫學系研究科的板橋嶽志副教授（圖片提供：科學新聞社）
圖2 BIN1基因AGG重複長度比較（圖片提供：廣島大學）
MSA是一種神經退行性疾病，會引起直立性低血壓、排尿障礙等自主神經功能障礙，手腳活動不靈活、行走時搖晃不穩等小腦性共濟失調，以及手腳震顫、動作遲緩等帕金森症狀。其患病率約為每10萬人中3～5人，與肌萎縮側索硬化（ALS）大體相當，日本全國約有1萬名患者。該病多在50多歲發病，約5年後需依賴輪椅，發病8年後臥床不起，多數在數年內死亡。歌手西城秀樹也曾罹患此病。
在症狀與MSA十分相似的巴金森氏症中，神經細胞內蓄積著由α-突觸核蛋白構成的團塊——路易小體；而在MSA中，寡樹突膠細胞內會蓄積以α-突觸核蛋白為主要成分的膠質細胞胞質內包涵體（GCI）。由於MSA的家族性病例極為罕見，與其他神經變性疾病相比，其遺傳學原因的闡明較為滯後。
研究團隊聚焦於一個兄弟同患MSA的家族，使用長讀序定序儀對全基因組進行解析。結果發現，在BIN1基因的第1內含子中，AGG這一由3個鹼基構成的序列出現了重複次數多達200～800次的異常擴增。
隨後，研究團隊使用該家系以外的樣本，對經病理確診的患者大腦進行調查，結果顯示，在病理確診的MSA患者大腦（67例）中，重複擴增（80次以上）的檢出率為13.4%（9例），在健康者大腦（65例）中則為0%（0例），其多見於MSA患者；另一方面，在依據臨床診斷的MSA患者血液（224例）中，檢出率為4.5%，在健康者血液（574例）中為2.4%，結果顯示MSA患者檢出率略高。
在另一組MSA患者中，一名受檢患者的重複擴增（91次）僅在小腦中被檢出，其他部位及血液中均未檢出。也就是說，這一改變並非自受精卵時期起就存在於全身，而是後天在腦部的部分細胞中發生的改變（體細胞突變）。
研究發現，在存在重複擴增的MSA患者小腦中，BIN1蛋白陽性的GCI數量約為無重複擴增者的5倍。此外，無論有無重複擴增，MSA患者腦內呈聚集狀態的BIN1蛋白均有所增加。而巴金森氏症等疾病中所見的路易小體並不含BIN1蛋白，因此可以認為，這一現象是MSA的特徵性表現。用電子顯微鏡詳細觀察發現，BIN1蛋白透過「膜樣結構」黏附在α-突觸核蛋白纖維上。BIN1原本就是一種具有使細胞膜柔軟彎曲功能的蛋白質，研究團隊認為，這種「調控細胞膜形態的功能」若發生障礙，或許會直接導致GCI這一團塊的形成。
MSA是一種難以臨床診斷的疾病，但BIN1的AGG重複擴增突變及其聚集，有望成為鑑別MSA的新型生物標誌物。倉重主任醫師表示：「如果採用腦脊髓液檢查，將來或許就能做出診斷。」
防止BIN1聚集，或抑制重複擴增所致的RNA異常，有望為根本性治療提供新途徑。
或因後天性改變而發病？
久米副教授表示：「近來，藉助已用作治療藥物的核酸藥物‘反義寡核苷酸（ASO）’，有望抑制RNA異常。今後，我們希望推進模型驗證。同時，希望透過闡明重複擴增究竟是如何引起BIN1聚集和α-突觸核蛋白蓄積，來推動疾病的根治。此外我認為，腦內後天發生的基因變化會引發神經退行性疾病這一觀點，也有望應用於MSA以外的散發性神經疑難病的研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Brain
論文：AGG Repeat Expansion and Aggregation of BIN1 in Multiple System Atrophy
DOI：doi.org/10.1093/brain/awag194
