東京都立大學研究生院理學研究科的中島翔（研究當時為博士研究生）、安藤香奈繪教授等人的研究團隊發現，與阿茲海默症相關的tau蛋白異常有關的酵素MARK4，在氧化壓力條件下具有促進壓力顆粒形成的作用。MARK4作為藥物研發靶點備受關注，有望推動開發針對神經退行性疾病的新療法。相關研究成果已發表於9月4日的《FEBS OpenBio》。
圖1 MARK4（紅色圓點）位於壓力顆粒（橙色圓點）中，並在氧化壓力下透過調控TIA1（藍色圓點）促進其形成。MARK4與TIA1協同促進tau蛋白（紫色）的累積，而在果蠅模型中，降低TIA1同源性基因的表達可抑制神經退化，證實了MARK4是連接氧化壓力、壓力顆粒與tau病理的一種機制。（圖片提供：東京都立大學）
以阿茲海默症為代表的神經退行性病中，tau蛋白在腦內異常累積，導致神經細胞功能障礙和細胞死亡。隨著年齡增長而增加的氧化壓力被認為是阿茲海默症風險升高的原因之一。另一方面，tau蛋白累積的機制以及它如何獲得毒性尚不清楚。
此外，作為已知能夠磷酸化tau蛋白的酵素，MARK4為何比其他酵素類更強地促進這些異常，此前也一直不明確。
近年來，已有報告稱在神經退行性病患者腦中，細胞在壓力響應時形成的壓力顆粒的形成因子TIA1會促進tau蛋白的聚集和毒性。
因此，研究團隊對培養細胞施加氧化壓力，並調查了MARK4的定位。
結果發現，MARK4會定位於壓力顆粒。MARK4與TIA1共同聚集在壓力顆粒內，在氧化壓力條件下促進壓力顆粒形成，並增加tau蛋白的異常累積。
TIA1形成壓力顆粒的功能通常在氧化後會降低，但與此相對，MARK4能夠抑制該功能下降，維持壓力顆粒的形成能力。
研究團隊進一步解析了MARK4與TIA1對tau蛋白產生的影響。
在培養細胞中單獨表達MARK4或TIA1時，tau蛋白的異常累積量沒有大幅變化，但同時表達兩者時則顯著增加。
此外，研究團隊還利用果蠅分析了tau的毒性。
結果表明，MARK4的表達會加劇tau蛋白異常累積引起的神經細胞死亡，但降低TIA1的表達則抑制了神經細胞死亡。這表明壓力顆粒形成會促進tau蛋白異常累積引起的神經細胞死亡。
壓力顆粒異常也被指出與癌症和肌萎縮側索硬化症（ALS）等其他疾病相關，這也有助於加深對這些疾病的理解。
安藤教授表示：「為何人上了年紀就容易患阿茲海默症？病理現象是生理狀態的反向體現，疾病機制的研究，同時也是在闡明日常機體功能是如何維持的。在我的研究室，我們每天都在進行研究，目標就是從分子、細胞層面解讀大腦衰老的本質。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：FEBS OpenBio
論文：MARK4 enhances stress granule formation under oxidative stress and increases tau accumulation
DOI：doi.org/10.1002/2211-5463.70338
