導讀：長期以來被譽為「夢寐以求的反應」——由甲烷合成甲醇終於獲得成功，以此為契機，大阪大學研究生院藥學研究科的井上豪教授等人組成聯盟，進一步推進這種氧化反應的應用。來自不同領域的企業也紛紛加入聯盟，應用範圍呈現擴大趨勢。尤其是該反應在用於解析蛋白質三維構造的「冷凍電子顯微鏡」樣本製備方面引發了全世界的關注。這種「夢寐以求的反應」正在為所有產業帶來技術創新。
井上 豪
大阪大學研究生院藥學研究科 教授
2019年當選為OPERA領域總負責人
由甲烷合成甲醇
改寫教科書的大發現
為在2050年實現二氧化碳實質排出量的淨零排放碳中和，日本各行各業都面臨著進一步的節能壓力。在化工領域，加工原材料時有很多反應不在高溫高壓條件下就無法進行。如果能在常溫常壓下進行這些反應，就有助於大幅削減能源消耗，為此研究人員正在開發和探索新的觸媒及反應條件。
其中之一就是由甲烷合成甲醇的反應。目前，甲醇是通過源自天然氣的一氧化碳與氫在約1000度的高溫下發生反應來製造的。以往甲醇的主要用途為粘合劑、塗料、合成樹脂、合成纖維和藥品，近年來作為燃料電池的氫供給源也受到了矚目。另外，將氣態的甲烷和氫轉換為液態的甲醇，還會使得運輸和使用變得容易。因此，如果在常溫常壓環境下能夠製造甲醇，那麼甲醇就有可能成為加速氫能源社會發展的巨大原動力。
大久保 敬
大阪大學高等共創研究院 教授
2019年起擔任OPERA研究課題2代表人
大阪大學高等共創研究院的大久保敬教授使用二氧化氯和光首次實現了此前被認為難以實現的、常溫常壓下由甲烷合成甲醇的氧化反應。OPERA「氧化控制共創聯盟」打算以這種劃時代的氧化劑為核心，有效進行各種反應，並促使產業化（圖1）。擔任OPERA領域總負責人的大阪大學研究生院藥學研究科的井上豪教授介紹了這個氧化反應的影響力：「這個反應乍一看似乎很簡單，此前有很多化學家挑戰過但均未能獲得成功，因而被譽為希望在21世紀内實現的一個‘夢寐以求的反應’。可以說這是一個改寫教科書的大發現。」
圖1：由甲烷製作甲醇的氧化反應
契機來自企業諮詢
關鍵在於氧化劑與光的並用
這一重大發現來自一個發到大阪大學的諮詢，現在日本的飛機和酒店在醫生的指導下，用殺菌除臭劑來消除患者病患處異味，使用後發現病患處居然停止了惡化，所以希望能將這種除臭劑用作醫藥品。接到諮詢的大久保教授剛開始半信半疑，經研究發現殺菌除臭劑的主要成分來自亞氯酸離子，在水中穩定存在的二氧化氯（ClO2）為活潑物質。
光化學專業的大久保教授在氧化條件下將該成分以二氧化氯氣體的形式釋放出來並照射光後發現，其化學結構發生了較大的變化，分離成了活性氧和氯自由基。大久保教授介紹說：「我忽然意識到，如果讓它與甲烷發生反應的話，氯自由基可以從甲烷中帶走一個氫原子，活性氧與其結合的話就能生成甲醇」。
但是，當在反應中使用有機溶劑時，高反應性的自由基會與溶劑發生反應，無法選擇性地與甲烷反應。大久保教授在僅由碳和氟原子構成的全氟溶液中溶解甲烷形成的溶液，以及二氧化氯水溶液形成的雙層溶液進行反應後發現，用60W LED燈泡向裝有雙層溶液的燒瓶照射數分鐘後，甲烷與二氧化氯發生了反應，在常溫常壓下就很容易地生成了甲醇和甲酸（HCOOH，圖2）。大久保介紹說：「最初我們得到了14％的甲醇和85％的甲酸。目前正在研究更有選擇性地合成甲醇的條件」。
圖2：隻需向含有甲烷、空氣和二氧化氯的雙層溶液照射幾分鐘的光，即可合成甲醇和甲酸。
對此井上教授認為，如果利用二氧化氯和光照就能在常溫常壓下氧化各種物質，那麼不僅可以應用於能源等工業領域，還可應用於醫學和藥學領域。他認為沒有理由不利用這個重大發現來造福社會，於是與大久保教授以及大阪大學研究生院藥學研究科的淺原時泰副教授（當時為高知工科大學特任講師）一起設想了各種用途。井上笑著說：「其中還包括一些現在來看根本不可行的想法，但當時覺得這樣也行，那樣也行，夢想在不斷擴大。」
三人的想法催生了去申請產學合作實現技術創新的OPERA項目。三人向潛在的聯合研究企業提示了申請OPERA的想法後，對方欣然同意。「大阪大學一直在積極推進產學合作，設置了很多聯合研究講座，企業的研究員可以常駐大學開展聯合研究等。地利人和我們都具備」。於是就啟動了由井上領頭的OPERA項目。
淺原 時泰
大阪大學 研究生院藥學研究科 副教授
2019年成為OPERA研究課題2的分擔者
在北海道開始驗證實驗
實現循環型奶農目標
OPERA建議以開發的核心技術為基礎，擴大推進開放式創新的合作關係。與大阪大學簽訂了合作協議的北海道興部町就是其中之一。興部町位於鄂霍次克海沿岸，人口約3700人。該町以乳畜業和漁業為核心產業，共飼養了約1萬1000頭乳牛，相當於當地人口的3倍。大久保教授回憶道：「一切始於興部町的硲一壽町長寫給我的信。町長本來就是酪農，而且很注重環境問題，甚至查著字典讀完了我寫的英語論文。我被他的誠意所感動」。
興部町認為處理每天產生的大量牛糞尿不僅是奶農自己的課題，也是整個町的課題，為了進行妥善處理，2016年開設了町營的燃氣廠（圖3）。燃氣廠以糞尿發酵產生的生物燃氣中所含的甲烷為燃料進行發電，並出售給北海道電力公司。然而，這座燃氣廠只能處理相當於町内乳牛總數的5％，也就是560頭牛產生的糞尿，而且用於發電的量也有限，因此興部町就如何充分利用生物燃氣中所含的甲烷向大久保教授發出了諮詢。
圖3：町營興部北興生物燃氣廠（供圖：北海道興部町）
日本的甲醇年供應量約為100萬噸，主要從中東和美國進口。另一方面，甲酸的年供應量約為1萬噸，大部分從中國進口，主要在北海道地區用於作為牛飼料的牧草發酵、農業用液肥和機場等的融雪劑等。在推進氫能源社會的過程中，甲酸與甲醇一起作為氫原料和氫載體受到關注，但甲酸存在製造成本高的問題。
大久保估算了可以通過光氧化作用從生物燃氣中生成的甲醇和甲酸的量，預測560頭牛每年可生成80噸甲醇和400噸甲酸。如果北海道各地均設置燃氣廠，那麼全部135萬頭牛每年可生成甲醇20萬噸，相當於日本年進口量的約20％。甲酸產量也達到100萬噸，足以使日本成為出口國。迄今為止只是需要花費成本的糞便處理能產生利潤，這對酪農來說也是一個很大的幫助。
興部町的措施不僅是日本國内，還吸引了世界各地的考察團前來參觀。據說還收到了將其應用於其他家畜及垃圾處理設施等的建議，大久保也感受到了該措施受到的高度關注。他堅定地表示：「如果今後各地都能建設小規模生物燃氣廠，那麼將更有希望實現永續發展社會。最終目標希望能建立碳中和循環型乳畜業系統」（圖4）。
圖4：碳中和循環型奶農系統，其目標是不產生剩餘生物燃氣，充分利用之的循環型乳畜業。
還可應用於冷凍電子顯微鏡
簡單的樣本製備，實現高解析度
生物化學專業的井上教授認為可以利用大久保教授的氧化反應來製備近年來經常用於蛋白質三維結構分析的冷凍電子顯微鏡樣本。使用冷凍電子顯微鏡無需使生物分子結晶即可進行觀察，雖然方便，但很難製備使蛋白質分散在薄冰中的樣本，很多時候製備一枚樣本就需要1個月左右的時間（圖5）。此前開發過在樣本下方鋪設名為石墨烯的單層碳分子膜的方法，以及通過電漿處理使石墨烯表面暫時親水化，以提高石墨烯與蛋白質親和性的技術，但穩定性不高，難以將蛋白質固定在不同的方向上。井上說：「石墨烯是一種穩定性非常高，很難發生化學反應的分子。我認為利用大久保教授開發的高活性光氧化反應，可以導入氧官能基，並與蛋白質直接結合」。
圖5：以前製備冷凍電子顯微鏡樣本時，需要將蛋白質分散在溶液中並封閉在薄冰裏，尋找成形條件的過程需要將近1個月的時間。
作為項目負責人的淺原副教授回憶說，光氧化反應很難控制，探索最佳反應條件的過程非常困難，但經過反複試錯，於2020年成功實現了石墨烯的光氧化。另外，還開發出了含有更容易與蛋白質結合的化合物的石墨烯薄膜。現在隻需將含蛋白質分子的溶液滴在該薄膜上並進行清洗和凍結，蛋白質就可以朝上下左右各個方向固定，無需一個分子一個分子地重疊即可在石墨烯薄膜上整齊排列（圖6）。淺原介紹說：「蛋白質在各個方向結合對結構分析至關重要。可以根據從各個方向拍攝的圖像確定蛋白質的三維結構」。
圖6：利用冷凍電子顯微鏡拍攝的GroEL蛋白質圖像。與常規方法相比，利用固定化方法蛋白質可以均勻地附著在上面。拍攝的顆粒圖像的有效性，常規方法約為20％，而固定化方法則高達約90％。（照片中的nm為奈米（10億分之1米））
淺原副教授這樣介紹取得的成果：「樣本製備隻需要10分鐘，任何人都可以完成，比此前簡單了很多。圖像的焦點也很容易調整，進行三維結構分析所需的各個方向的分子可以一下子完成拍攝。拍攝的圖像數量也大幅減少。由於效率太好，以至於數據的分析速度跟不上測量速度，不得不增設用於分析的電腦」。蛋白質的結構分析效率大幅提高還有助於縮短新藥開發週期。今後還計劃挑戰開發更難進行三維結構分析的膜蛋白等的石墨烯片。
應用範圍廣泛
70家企業參與推進實用化
氧化控制共創聯盟正以遠遠高於當初預期的速度不斷實現目標。大阪大學還推進了與醫學部、齒學部和藥學部的醫齒藥合作等，關於通過OPERA開展研究的優點，井上教授表示：「通常情況下，大學教授大多都是根據自己的興趣單獨開展研究，但在OPERA這個產學合作平台上，朝著一個目標結成的團隊共同研究社會需要解決的各種課題，產生了巨大的力量。OPERA能實現大學無法實現的社會應用。快節奏的交流帶來愉悅的緊張感。參與的企業有6家，但合作開展社會應用的企業已經增至70家，我們也感受到責任的重大」。2020年11月還以對光氧化技術感興趣的企業為中心成立了一般社團法人日本MA-T工業會。
大久保教授指出，企業之間的相互合作是成功的秘訣，他表示：「隨著在各自的領域擁有優勢的企業聚集到OPERA提出的目標下，推進了橫向合作，感覺整個項目變得更具有一體感」。另外，淺原副教授表示，光氧化這顆應用範圍廣泛的種子已經成功發揮功效。他笑著說：「應用範圍太廣，光靠我們無法覆蓋所有領域。有了這個聯盟型OPERA，研究人員和企業可以不斷參與進來擴大合作。每天都令人非常興奮，大家都很喜歡各自的研究課題」。
大阪大學吹田校區建設的藥學研究科教育研究大樓預定2022年4月竣工。今後打算以該教育研究大樓為基地，進一步大力發展OPERA的項目。井上教授等人今後將繼續培育從一個化學反應衍生出來的巨大可能性，努力向實現永續發展社會邁進。
文：JSTnews 2021年8月號
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
