1974年,當岸本回到大阪大學第三内科系後發現當時的研究條件相對落後:大約20人擠在一間約60平方公尺的研究室裏工作,大家只能共用辦公桌。而且免疫學的實驗室設備非常少,只有一臺小型的舊離心機放在地上。但在逆境中更加努力工作是他的天性,爲了更詳細地研究T和B細胞的功能,他到處尋找相關的研究資源,並請山村先生幫忙添置了一些細胞培養設備。
1975年,當時的斯隆-凱特琳癌症研究所的所長羅伯特-古德教授(1968年,首個成功爲人類進行骨髓移植的兒科醫學家)應邀參加日本癌症學會的學術會議時,對岸本的研究很感興趣。因爲古德教授在研究所裏收集了大量的淋巴細胞類型的癌症細胞,所以邀請岸本每年夏天到該研究所工作2到3個月。當岸本接受了古德教授的慷慨提議並前往該研究所後,發現古德教授是一個真正的「研究狂」,古德教授每天都要求他具體地報告自己的研究狀況,詢問是否有什麼新進展。因爲古德教授將該研究所的整個頂層改建成擁有多個房間的公寓,岸本也借住在此,所以即使在用餐的時候,他也被古德教授的各種提問輪番病毒惡意轟炸着,從來沒有片刻的放鬆。很幸運的是,他並沒有被壓力壓垮,成功地發現了一種特殊的B細胞,當與T細胞一起培養時,它開始產生抗體。這些細胞導致後來發現了T細胞所釋放的因子。
第二年,岸本又在古德教授的研究所待了一段時間,到了第三年夏天,古德教授邀請他成爲該研究所的研究員。和現在不同的是,當年美國的研究條件遠比日本的要好,而且在古德教授的研究所裏,可以結識到來自世界各地的研究人員,他不禁心動了。但是他的父親不希望他長期赴美,所以私下裏找到山村先生商量對策。當時,大阪大學的醫學院即將設立一個新的碩士課程,所以山本先生心生一計,任命他爲該碩士課程的教授。除了研究之外,他還要負責教學工作,這非常耗費時間,但他盡力幫助那些剛剛接觸醫學或生命科學的學生去了解免疫的重要性,就像他當初被山村先生的講座所打動一樣。
當時正值免疫學研究取得快速進展,從對細胞的研究轉向揭示基因,而那些錯過了新技術的研究人員正在離開這一領域。岸本一直在做細胞的研究,如果不求新思變的話,很有可能會在研究競賽中出局。但幸運的是,他意識到自己的不足之處。他派了一名研究生審良靜男(後任大阪大學教授等職,曾獲羅伯·柯霍獎與蓋爾德納國際獎)與當時在大阪大學任教的本庶佑教授(2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者,現任京都大學癌症免疫學研究中心主任)一起工作,不斷汲取專業知識,他還積極鼓勵内科的醫務人員研究分子生物學。
1979年,山村先生升任大阪大學校長,他構思建立一個生命科學研究的樞紐,並於1982年成立了細胞工程中心。該中心由細胞工程的先驅者岡田善雄教授擔任主任,並邀請了分子生物學者松原謙一教授等人參加。岸本也於次年加入該中心,努力成爲一個能在新時代的新職場發揮積極作用的研究者。回顧起當年的情形,他感慨萬千。因爲其所屬團隊的成員都是在開始研究之前從事過臨牀的同仁,所以認爲自己無法與那些從一開始就致力於分子生物學中的研究人員競爭。所以他一直用 「我們的優勢是什麼?我們瞭解疾病,我們瞭解病人。」這段話提醒自己,不斷地激勵自己要始終致力於與疾病有關的分子生物學研究,並始終將基礎研究轉化爲冶癒方法,儘管可能很困難。
後起之秀
岸本等人在研究中發現,當T細胞使B細胞產生抗體時,它們至少會釋放兩種蛋白質,他們決定專注於其中一種,以加速對該基因的鑑定工作。世界上首個捕捉到干擾素基因的谷口維昭教授(現任東京大學先端科學技術研究中心名譽教授)負責指導該如何處理這個基因,助理教授平野俊夫(後任大阪大學第17任校長)和其助手菊谷仁(現任大阪大學教授)、以及研究田賀哲也(現任東京醫科齒科大學教授)等人也努力工作,但研究之路「一波三折」,並不那麼順利。當岸本聽說精通分子生物學的本庶教授領先一步,輕易地分離出兩個基因中的一個時,他驚呆了。如果他所追求的基因與本庶教授所發現的基因相同或相似,那麼他的研究就沒有任何新意。好在在六個月之後,他也成功地找到了基因,但在論文發表之前,他一直忐忑不安。 1986年8月,本庶教授和他的論文同時發表在《自然》雜誌上,前者確定了現在稱爲白血球介素4(IL-4)和白血球介素5(IL-5)的蛋白質的基因,而他確定了另一種蛋白質--白血球介素6(IL-6)的基因。白血球介素是在白血球(Leucocyte)的細胞間(inter-)起作用的分子,按其被識別的順序進行編號,也就是說雙方均爲各自研究領域的先鋒,而且他們都因發現了調節免疫力的基因而引起了世人的關注。那年夏天,在實驗室舉辦的旅遊活動中,他們推杯換盞、慶賀勝利。
成功分離出白血球介素6的基因(來源:大阪大學醫學院官網)
然而,隨着深入對IL-6功能的研究,人們發現這種分子除了具有免疫功能外,還具有與活體內各種反應有關的其他重要功能。例如,導致稱爲骨髓瘤的淋巴細胞癌變的「骨髓瘤成長因子」的真實身份是 IL-6;IL-6 也是導致肝細胞產生急性期蛋白以因應傳染等的主導因子;另外IL-6是免疫介導的發炎反應(如關節炎)的觸發因子。儘管它排名第六,但IL-6成爲白血球介素中最搶手的,關於其基因和論文的詢問從世界各地蜂擁而至。
堅持不懈
隨着對IL-6的各種功能有了更多的瞭解,自然而然應該設法發現IL-6在肝臟和血液中的未知生理作用,因爲它在那裏發揮作用。事實上,擴展至其周邊的研究已經成爲一種趨勢。但是岸本所在團隊的資金並不充裕,而且也沒有很多有空閒時間的研究人員。所以他告誡自己只做必須做的事、做最重要的事。一旦確定IL-6扮演了重要角色,就決定集中研究它在細胞中如何工作的基本機制。換句話說,就是尋找應該存在於受體細胞中的IL-6接受者。
圖 淋巴細胞產生的白血球介素-6的功能(來源:日本國際獎官網)
一旦決定了行動方案,就不抱任何僥倖心理,研究目標從接受者的分離到闡明將刺激傳入細胞的訊號分子,一直向前推進。 起初與其競爭的對手一個個都放棄了,最後就剩下岸本的團隊孤軍奮戰。關於疾病與IL-6之間的關係,最早的發現之一是在有免疫介導的發炎反應(終極因數不明的發燒和關節炎等)的患者活體內,存在着釋等比增大量IL-6的細胞。當IL-6失去平衡時,它就會成爲一種毒物,作用於各種細胞並導致全身性病徵。此外,類風溼性關節炎(其終極因數一直不明)也是由IL-6作用於免疫細胞而引發的。這是一種免疫系統行為異常並攻擊自身關節的疾病,如果不加以冶癒,會導致膝關節的破壞,患者會臥牀不起。在當時,手術是唯一可用的冶癒方法。他認爲,如果IL-6參與其中,在理論上有可能開發一種冶癒方法來平息病徵,並決定爲此目的開展研究。
岸本當時冒出一個想法,因爲IL-6接受者在患部的細胞中處於活躍狀態,如果能夠生產並施用一種與IL-6接受者結合的抗體,並覆蓋該接受者,就可以中和IL-6的作用,並阻止疾病的隊形變換。利用基因重組技術來設計有用的抗體,即抗體藥物的概念自1990年代以來一直存在,他將目光投向IL-6作爲目標。在小規模臨牀試驗中應答了其有效性後,他與從基礎研究開始就與之合作的製藥公司合作,爲大規模臨牀試驗和大量生產開發技術。該製藥公司分別在1997年、2001年和2002年起動了針對類風溼性關節炎、卡斯爾曼病和系統性幼年特發性關節炎的臨牀試驗。順利走到這一步的關鍵之一是他的團隊擁有所有IL-6相關的基礎專利。該藥物於2008年4月獲得日本厚生勞動省批准,被命名爲Actemra。多年的研究工作終於成爲了一種可以幫助全世界許多人的藥物,岸本認爲這是一種莫大的榮幸。他堅信在研究道路上的所謂捷徑就是對自己的研究堅持不懈,在不跟風逐流的同時,還必須確保不走過場,這是最困難的部分。爲了避免出現這種問題,需要不斷地判斷自己是否與時代脫節,以不同的方式跟隨潮流隊形變換。其中很重要的一點是「知己知彼」,需要與世界各地的研究人員討論並不斷交流各自的研究成果。雖然在研究程序中他嚴於律己,並且對其他人也很嚴厲,但他相信所有人都在思考和努力工作以收穫研究成果。因此,他對自己已經培養出一批優秀的研究人員感到非常自豪
薪火相傳
山村先生曾經教導岸本說:「即使你做了諾貝爾獎級別的研究,也不過是在教科書上留下一行字。 但如果你培養了一個人,這個人就會培養下一個人,那麼你的想法就會被擴大,被克隆,被傳承。」他原本打算在細胞工程中心繼續操作研究下去,但在1991年,他又接受了大阪大學醫學院的邀請,回到内科第三系擔任教授。因爲他即想給醫科學生傳授新的免疫學知識,又想把其研究轉化爲冶癒方法,而做到這一點就必須親自問診。而且他覺得越來越吸引他的是曾經作爲醫學家度過的醫學院。他告訴其他醫學家要儘可能多地去病房接觸患者,他還認爲消除負面情緒的話,免疫系統可能能夠更有效地工作並緩解病徵,所以當他查房時,他想方設法找出患者的優點來鼓勵他們。爲了每週五的查房,即便是去國外出差,他也總會安排好週四回國的時間表。起初,包括他的海外朋友在内,很多人對他在百忙之中能從事臨牀工作感到驚訝,但後來大家都知道,週五是他雷打不動的查房時間。
2016年,在慶祝IgE發現五十週年活動上的岸本教授(圖片:日本過敏症學會)
現在,岸本在回顧起當年時說:「雖然實驗室沒有得天獨厚的資金和設施,但能夠與本庶教授和谷口教授等一流的研究人員討論交換意見,而且有懷揣着滿腔熱情的年輕研究人員的加入。雖然在基礎研究和藥物開發上都有過起伏,但現在抗體藥物方法學已經成爲常態。現如今,大家對擁有數億美元的資金,並吸引數十名研究人員參與的研究專案都習以爲常了。而當資金充裕的時候面臨最大的問題是,沒有人再深究思考,而是不動腦筋地做任何能做的事情,這樣一來的話,擁有幾十個研究人員的意義何在呢?重要的是要正確思考自己所做的事情,並決定需要研究的内容。 一旦聚集了一羣年輕的研究人才,就需要創造一個環境讓他們能夠開誠佈公、積極討論。在最近關於產學合作的討論中,許多人說研究應該立即與應用鉤,大學應該培育商業的種,但我認爲這很不明智。如果跟風逐流但沒有本質上的研究,就無法獲得專利。你可以研究你認爲重要的東西,穩定地積累成果,並思考哪些最終會有作用。大種來自於不斷的研究。精確的研究有一天會有用武之地。」
其實這裏還有一段佳話,2003年,當山中伸彌教授還相對默默無聞的時候,在岸本忠三的鼎力支援之下,得到了日本科學技術振興機構(JST)CREST研究支援專案的首次資助。憑藉這筆爲期5年的3億日元的研究經費,山中教授得以完成iPS細胞的奠基性研究,也因此成果於2012年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
供稿:馬佳宥
編輯修改:JST客觀日本編輯部
【參考文獻】
1) 石坂公成、結婚と學問は両立する-ある科學者夫妻のラブストーリー 黙出版 2002年
2) アレルギー治療の発展はここから始まった「IgE発見50週年記念シンポジウム」(日本アレルギー學會 2016年)
3) 免疫機能統御學 | 大阪大學免疫學フロンティア研究センター オフィシャルサイト
4) 大阪大學大學院醫學系研究科 呼吸器・免疫内科學 オフィシャルサイト
5) 岸本忠三 大阪大學特任教授寄稿「コロナの流行について思うこと」富田林市 オフィシャルサイト