和歌山縣立醫科大學醫學部分子遺傳學講座的井上德光教授和馬場崇講師以及該學部泌尿外科講座的原勳教授和村岡聰助教等人的研究團隊於11月25日宣佈，發現腫瘤内的高乳酸環境通過組蛋白乙醯化抑制了膀胱癌的瘤内免疫。研究證實，乳酸刺激會增強B細胞「組蛋白H3」第27位離胺酸的乙醯化，阻礙增強通路能抑制小鼠膀胱癌的腫瘤增大。此外，研究還表明B細胞以外的間接作用也會促進這種乙醯化。該成果有望促進泌尿系統腫瘤新療法的開發。相關研究成果已於10月31日發表在國際學術期刊《International Journal of Cancer》上。
出席新聞發布會的和歌山縣立醫科大學醫學部教師（供圖：和歌山縣立醫科大學）
腫瘤中因獨特的糖酵解系統亢進（沃伯格效應）而形成高乳酸環境。近年來，已有研究報告稱腫瘤中的高乳酸（腫瘤微環境）可能會影響免疫細胞，抑制抗腫瘤免疫並引起腫瘤增大。然而，由於乳酸作用的免疫細胞種類繁多，其具體影響尚不清楚。
圖1 EPAC1/2抑制劑對乳酸通路的調節可能成為泌尿系統腫瘤的有效療法。（供圖：和歌山縣立醫科大學）
此次，研究團隊為了調查乳酸刺激對多種免疫細胞的影響，首先聚焦組蛋白，分析了乳酸刺激對由各種免疫細胞組成的脾臟細胞的影響。
當小鼠脾細胞在高乳酸條件下培養時，組蛋白H3第27位離胺酸的乙醯化（H3K27ac）獨特性增強。尤其是在B細胞中顯著增強了近兩倍。由於H3K27ac是基因表現增強的指標，因此研究認為轉錄增強。
因此，研究團隊驗證了該現象是否涉及與B細胞表面表達並參與B細胞激活的CD40的相輔作用。
結果發現，乙醯化在乳酸刺激下增加，但在抑制性抗體作用下減少。CD40的激活對於乙醯化增加很重要。
此外，針對促進這種乙醯化的信號通路，研究團隊將目光投向了細胞膜中存在的G蛋白偶聯接受者（GPCR）。當探索下游的信號通路時，發現EPAC1/2（鳥嘌呤核苷酸交換因子）的激活參與其中。研究還表明，B細胞以外的免疫細胞引發的EPAC1/2信號激活也會促進這種乙醯化。
研究團隊通過調查腫瘤浸潤B細胞的乙醯化作用及其對腫瘤細胞的影響，研究了EPAC1/2抑制劑對移植到小鼠體內的膀胱癌、腎癌的作用，結果發現，僅在膀胱癌中觀察到了乙醯化的顯著抑制和腫瘤增大的抑制。
研究人員還聚焦於趨化因子和細胞介素，探討了乳酸刺激所伴隨的遺傳基因的表達變化。他們從小鼠脾臟中僅純化出B細胞，並用RNA-seq技術分析了乳酸刺激所伴隨的變化。
結果證實，抑制瘤内免疫的IL10顯著增加。並且確認EPAC1/2抑制劑抑制了乳酸依賴性IL10的增加。
據悉，研究團隊未來將通過探索EPAC1/2的下游因子、開展抑制實驗等舉措，推動研究成果向臨床實務靠近。
原文：《科學新聞》
翻譯；JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：International Journal of Cancer
論文：Tumor-derived lactic acid promotes acetylation of histone H3K27 and differentiation of IL-10-producing regulatory B cells through direct and indirect signaling pathways
DOI：10.1002/ijc.35229
