對於類似肥胖、糖尿病這類並非由單一基因突變引發的多因子性疾病，由於其靶基因不明確，一直被認為難以應用基因組編輯技術。日本大阪大學高等共創研究院的鈴木啟一郎教授等人的研究團隊，針對飲食誘導性肥胖及前驅糖尿病等多因子性疾病，在全球首次成功構建了通過基因組編輯技術單次處置即可帶來長期治療效果的體內生物藥物「工廠」。研究團隊通過小鼠模型確認，其治療效果可持續6個月以上。根據該成果可形成新的治療策略，有望解決生物藥品需頻繁注射的難題，大幅減輕患者的負擔。相關研究成果已發表在期刊《Communications Medicine》上。
圖1 基因編輯介導的內源性生物製劑的生成途徑及在肥胖小鼠中的治療應用（供圖：大阪大學）
肥胖、2型糖尿病等多因子性疾病，與由基因特定位置異常引發的疾病不同，其發病是飲食、生活習慣、多個基因等多種因素複雜交織的結果，因此難以直接應用基因組編輯等基因操作技術。另一方面，像艾塞那肽這類以生物體內生成的物質為基礎研發的藥物（生物藥品），對多種疾病具有療效，成為劃時代的治療方法。不過，這類藥物在體內分解較快，多數情況下需要定期注射，有時甚至一天需注射數次。頻繁給藥對患者是巨大負擔，還會引發中途停止治療或注射引發身體反應、費用高昂、藥物保存困難等問題。
生物藥物艾塞那肽雖然以較強的抑制食慾、減輕體重效果著稱，但需要定期注射，若中途停止治療，體重就會反彈。
研究團隊旨在解決多因子性疾病需頻繁給藥的難題，同時致力於將體內器官，尤其是肝臟，用作持續產生並分泌GLP-1接受者促效劑艾塞那肽的體內工廠。
首先，為使肝臟細胞能向體外高效分泌艾塞那肽（研究中使用的是Exendin4），研究人員為製造Exendin4的基因連接了名為分泌前導肽（SP）和弗林蛋白酶切割序列（FCS）的促分泌太陽能電池模組（將其命名為scExe4）。嘗試多種SP與FCS的組合後發現，NGF-FCS2這一組合能使肝臟細胞最高效地分泌艾塞那肽。此後，還確認此scExe4實際作為「活的藥物」，發揮了促進降血糖所需的胰島素分泌的作用。
為將該scExe4基因切實整合至體內肝細胞，研究團隊開發了相應的基因組編輯策略。選取在肝臟細胞中持續大量合成的白蛋白的編碼基因作為靶標部位，通過將scExe4基因整合至該部位，實現了艾塞那肽持續穩定合成的設計。這一整合過程充分利用了研究團隊自主研發的、可在多種細胞類型中高效整合較大DNA片段的基因組編輯技術——HITI法。
此外，為安全高效地將基因遞送至肝臟，研究人員將基因包裹在名為脂質奈米顆粒（LNP）的微小膠囊中進行給藥。使用LNP給藥法能向靶向肝臟遞送基因，將對其他器官的影響降至最低。
實際上，對飲食誘導性肥胖及前驅糖尿病小鼠模型僅進行一次該基因組編輯LNP的注射給藥後，發現小鼠血液中的艾塞那肽在6個多月內能被持續檢測到。這表明，得益於肝臟細胞的基因組編輯，其在持續生成艾塞那肽。此外，研究還發現，通過兩次給藥，相當於單次給藥兩倍的艾塞那肽量得以長期分泌，這提示了調整治療效果的可能性。
接受該基因組編輯治療的肥胖小鼠，食慾得到抑制，體重增長被大幅遏制。同時，也確認了作為前糖尿病症狀的血糖異常得到改善，胰島素更易發揮作用（胰島素敏感性提高）。這些效果達到了與給予正常飲食的健康小鼠相同的水平，表明該基因組編輯治療對飲食誘導性肥胖及前驅糖尿病極具效果。此外，還確認體內合成的艾塞那肽不會對體內原本存在的GLP-1這一激素的分泌產生不良影響。安全性方面，也未觀察到對其他基因造成非預期改變的脫靶效應，反映肝功能的血液指標也正常，表明不存在重大安全性問題。
本次成果，為迄今為止未被視為基因組編輯治療對象的非遺傳性、多因子性疾病開拓了新的治療方法。特別是，其蘊藏著從根本上解決像艾塞那肽這類需頻繁注射的生物藥品問題的可能性。未來，通過應用本次的「體內生物藥物生產」理念，針對發炎性疾病、癌症等更廣泛複合性疾病，也有可能誕生出在體內持續合成治療所需物質的新療法。這是基因組編輯為大幅改變醫療未來邁出的重要一步。
雖是突破性成果，課題還有很多
鈴木教授表示：「我們在全球首次實現了針對以往被認為難以通過基因組編輯治療的多因子性疾病，在體內構建生物藥物的產生工廠，通過單次處置帶來長期的治療效果。期待這一劃時代的成果能大幅減輕患者的用藥負擔，成為肥胖、糖尿病等複雜疾病的新治療選項。但是，提高安全性、降低成本等實用化課題還有很多，我們將堅信未來會給患者帶來光明，會繼續推進研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Communications Medicine
論文：Targeted In Vivo Gene Integration of a Secretion-Enabled GLP-1 receptor agonist Reverses Diet-induced Non-genetic Obesity and Pre-diabetes
DOI：doi.org/10.1038/s43856-025-00959-8
