東京大學定量生命科學研究所的松本翔太助教、胡桃坂仁志教授等人的研究團隊，聯合神戶大學生物信號綜合研究中心的菅澤薰教授、大阪大學研究生院基礎工學研究科的岩井成憲名譽教授、山元淳平副教授等人宣佈，成功實現了對UV-DDB蛋白複合體修復細胞內基因組DNA紫外線損傷瞬間的立體結構視覺化。研究發現，UV-DDB會直接結合核小體上的損傷。UV-DDB蛋白參與了日常性的紫外線損傷修復過程，也是日本政府認定的難治性疾病——色素性幹皮症的致病因子。此項成果有望為該疾病的機制闡明及治療藥物開發提供助力。相關研究成果已發表在期刊《Nature Communications》的11月11日刊上。
圖1東京大學的松本翔太助教（右）與胡桃坂仁志教授（供圖：科學新聞社）
此前，UV-DDB蛋白通過片段化DNA開展的體外實驗已經證實，具備特異性結合DNA上紫外線損傷的活性。然而有研究指出，細胞內的基因組DNA會纏繞組蛋白形成核小體，進而串聯構成染色質結構，其行為模式可能存在差異。UV-DDB蛋白是由DDB1和DDB2兩個次單元組成的複合體，其中DDB2已被發現是色素性幹皮症E群的致病基因產物。
色素性幹皮症是一種日本政府認定的，以日光過敏症狀、皮膚癌高發為特徵的難治性疾病，其發病源於DNA修復機制之一——「核苷酸切除修復」的先天性缺陷。目前該疾病沒有治療方法，發病機製也尚未明確。
為闡明細胞內的DNA修復機制，本次研究團隊通過紫外線照射誘導人體細胞株產生DNA損傷，經各類分離、純化操作後，應用了結合染色質免疫沉澱法與冷凍電子顯微鏡的自主研發技術「ChIP-CryoEM」進行了分析。
圖2與紫外線損傷產物CPD結合的UV-DDB複合體分子結構（供圖：東京大學）
由此，研究團隊成功捕捉到UV-DDB複合體結合於細胞內天然狀態核小體上紫外線損傷的形態。不僅揭示了其立體結構，還發現UV-DDB蛋白幾乎不受組蛋白造成的空間位阻影響，能夠識別並直接結合結構複雜的核小體上的DNA損傷。
此外，研究團隊通過在體外實驗中將嵌入含化學合成典型紫外線損傷產物——環丁烷型嘧啶二聚體（CPD）的DNA來重新框架到核小體上，證實了UV-DDB蛋白會與之直接結合。
同時，研究團隊還通過高分辨率觀察，發現了UV-DDB與CPD損傷的結合結構細節。具體而言，UV-DDB蛋白上的兩處氨基酸殘基通過與CPD損傷發生特異性相輔作用，從而直接識別並結合核小體上的CPD損傷。
CPD損傷是紫外線引起的最具普遍性的損傷，即便在健康人群中，這種損傷也可能參與皮膚癌的發病。
松本助教表示：「此次，通過發現UV-DDB在核小體上的結合，揭示了細胞內發生的DNA損傷修復機制的最初步驟。我們認為這為理解色素性幹皮症邁出了相當大的一步，期待這將為治療方法的確立提供依據。」
胡桃坂教授表示：「此次的成果實際上僅相當於一個開端，接下來我們將進入損傷修復階段。通過並非間接而是直接地使該修復步驟的結構視覺化，我們希望闡明 DNA 損傷修復機制的全貌。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Structural basis of cyclobutane pyrimidine dimer recognition by UV-DDB in the nucleosome
DOI：10.1038/s41467-025-65486-5
