日本千葉大學研究生院醫學研究院的木內政宏助教、平原潔教授等人組成的研究團隊證實，組織駐留性CD4陽性T細胞（CD4+T RM細胞）在肺、腸等組織中長期滯留的機制，以及發炎性細胞介素持續產生的過程，均由調節基因功能的蛋白質——轉錄因子HLF控制。該成果有望推動對特應性皮膚炎、食物過敏、花粉症等器官特異性發炎性疾病發病機製的解析，並為新型治療方法的開發提供科學依據。相關研究成果已發表在《Science》上。平原教授表示：「今後將進一步闡明HLF是通過何種發炎信號被誘導的，從而推動在臨床應用和藥物研發方面的轉化」。
圖1 出席記者會並進行說明的木內政宏助教（左）與平原潔教授（供圖：科學新聞社）
CD4陽性T細胞在接受來自抗原呈遞細胞的信號後，可通過激活B細胞介導抗體產生反應，也可在自身被激活後產生細胞介素並向多種細胞傳遞信號，並且在抗原被清除之後仍作為記憶細胞發揮功能。可以說，這是一類作為免疫系統「司令塔」發揮作用的淋巴細胞。
在CD4陽性T細胞中，此前已知存在於淋巴結中循環的中央記憶T細胞，以及在血液中循環的效應記憶T細胞。近年來，針對一類停留於肺等器官組織內的組織駐留性CD4陽性T細胞的研究發現受到了廣泛關注。
組織駐留性CD4陽性T細胞具有不經淋巴結即可迅速誘導二次免疫應答的機制，伴隨著研究的深入得到了逐步揭示。在慢性發炎作用下，發炎組織中形成異位性淋巴樣組織（TLS）時，即便發炎消退之後，組織駐留性CD4陽性T細胞仍會在TLS中長期保存，從而在不經淋巴結的情況下引發迅速而強烈的免疫應答。另一方面，這類細胞在組織中長期殘存，也成為誘發慢性發炎的重要原因之一。
圖2：HLF對誘發氣喘的發炎性CD4+TRM細胞發揮調控作用（供圖：千葉大學）
研究團隊對因黴菌引發慢性發炎的小鼠肺組織進行了單細胞水平的全面基因表現分析，發現轉錄因子HLF在組織駐留性CD4陽性T細胞中呈現特異性表達。HLF此前被認為與肝臟等器官功能維持以及兒童白血病的發生相關，但在CD4陽性T細胞中的作用尚無相關研究報告。
在HLF基因剔除小鼠中，組織駐留性CD4陽性T細胞明顯減少，發炎和纖維化得到抑制。通常情況下，當神經鞘胺醇1磷酸（S1P）與其接受者S1pr1結合時，會推動淋巴細胞從組織向血液或淋巴循環遷移。在組織駐留性CD4陽性T細胞中，CD69呈高水平表達，CD69與S1pr1形成複合體並將S1pr1內化並滯留於細胞膜內側（從而抑制其功能性表達），使S1P無法與S1pr1結合，進而抑制淋巴細胞向組織外的遷移。也就是說，在HLF基因剔除小鼠中，由於促進組織定著的相關因子表達降低，促進細胞遊走的相關因子表達相對升高，最終導致CD4陽性T細胞的減少。
在嗜酸性慢性鼻竇炎患者中，鼻腔內會形成息肉，對其組織進行分析後發現，大量HLF陽性的組織駐留性CD4陽性T細胞發生浸潤。此外，在原發性硬化性膽管炎患者的肝臟中，也在蛋白質水平上確認了同樣的結果。進一步通過單細胞RNA全景分析數據庫進行檢索後，該結果還可以在COVID-19等肺部疾病患者的數據中得到驗證。
選定HLF成為研究成功的關鍵
此次研究的一個關鍵點，在於研究團隊從眾多高表達基因中選定了HLF。平原教授表示：「這個過程帶有相當程度的偶然性。選擇HLF的契機，是木內君提出‘要不就做這個吧’。一開始我其實持懷疑態度，覺得‘HLF這個名字都沒怎麼聽過，還是算了吧’，態度比較消極。但在請他先進行了準備實驗之後，獲得了積極的結果，於是我們正式啟動了相關研究，並於2018年確定ji昂HLF作為研究對象推進研究。大約在2022年獲得了一系列研究成果。」木內助教表示：「HLF具有新穎性，且表達水平較高。因此我認為它可能是一個很有意思的研究對象。」
本次論文的共同作者中，包括已故的前千葉大學校長中山俊憲。平原教授表示：「2023年中山老師突然離世，讓人極為悲痛。研究過程曾多次中斷。但這項工作能成為中山老師參與的最後一項重要研究並取得了重要成果，這是一件值得欣慰的事情。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science
論文：Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4⁺ T cells
DOI：10.1126/science.adp0714
