在癌細胞獲得浸潤、轉移能力的過程中，失去上皮細胞特性併同時獲得間質細胞特徵的上皮間質轉化（EMT）起著重要作用。研究認為，作為EMT轉錄因子的Snail等，通過抑制以E-鈣黏蛋白為代表的細胞間黏著分子的表達，賦予癌細胞運動性與浸潤性。另一方面，已有研究報導指出，EMT還參與癌細胞對抗癌藥產生化療抗藥性的過程，但其機制此前並未得到充分闡明。
圖1 浸潤性癌細胞（TE-8）通過高表達膽固醇外排轉運蛋白ABCA1獲得化療抗藥性（供圖：九州大學池之內順一教授）
日本九州大學研究生院醫學研究院生物化學領域的松本惇志助教、池之內順一教授，愛知醫科大學病理學講座的豬子誠人講師，愛知縣癌症中心的細田和貴基因病理診斷部部長、小島崇宏泌尿外科部部長，東京科學大學物質理工學院應用化學系的小西玄一副教授等人的研究團隊，闡明瞭癌細胞在發生EMT的過程中，脂質代謝平衡出現失調，進而導致癌細胞獲得抗癌藥抗藥性的分子機制。相關研究成果已發表在《eLife》上。
研究團隊發現，在表達可誘導EMT的轉錄因子Snail的癌細胞中，與鞘磷脂生物合成相關的酶的表達受到抑制，從而導致細胞膜中鞘磷脂含量下降。另一方面，膽固醇含量未發生明顯變化，因此細胞內膽固醇/鞘磷脂比值上升。這種脂質平衡異常會使細胞膜中過量的膽固醇被攝入細胞內，進而激活膽固醇外排機制。其結果是，抗癌藥更容易地被排出細胞外，癌細胞由此獲得抗藥性。
此外，研究團隊重點研究了膽固醇無害化途徑之一的「膽固醇酯化」。研究證實，抑制負責該反應的酶ACAT後，在表達Snail的腎癌細胞中，細胞增殖被選擇性抑制，在小鼠移植腫瘤模型中也能顯著抑制腫瘤生長。
這些結果表明，通過靶向引起EMT的癌細胞所具有的脂質代謝弱點，有望開闢全新的治療策略。該成果從脂質代謝角度，推動了對癌細胞浸潤性與治療抗藥性的理解。
池之內教授表示：「在癌細胞惡性化的過程中，不僅是基因表現，構成細胞膜的脂質比例也會發生巨大變化。本次研究表明，膽固醇與鞘磷脂這兩種脂質的組成比，是理解癌細胞抗藥性的關鍵。我們希望從脂質代謝這一切入點，探索出不同於以往的癌症治療方向。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：eLife
論文：Chemotherapy resistance due to epithelial-to-mesenchymal transition is caused by abnormal lipid metabolic balance
DOI：10.7554/eLife.104374.3
