順天堂大學研究生院醫學研究科婦產科學的河村和弘教授與佐藤可野助教的研究團隊，與香港大學醫學部婦產科劉奎教授合作發表的研究成果稱，治療慢性腎病及慢性心力衰竭的藥物「非奈利酮」對難治性不孕症——早發閉經具有療效。臨床研究證實，該藥物能夠激活早發閉經患者卵巢內殘存的卵室，並恢復卵室發育。由於口服給藥侵入性低，因此有望早日實現實用化。相關研究成果已發表在《Science》的2月5日刊上。
圖1 口服非奈利酮治療早發閉經不孕症（供圖：順天堂大學）
以往通過腹腔鏡手術實施的卵室活化療法（IVA），此次開發出了對身體負擔較小的口服藥治療方法。口服非奈利酮可緩解早發閉經患者卵巢間質的纖維化，激活原始卵室與早期卵室。由此，可催生出對激素藥物卵巢刺激產生應答的竇狀卵室，有望實現體外受精治療。
早發閉經是指女性在40歲之前，卵巢內殘留卵室因各種原因病理性減少，導致卵室停止發育並出現閉經的疾病，約3.5%的女性會罹患此病。患者若想妊娠，需要藉助他人提供的卵子。
此前，研究團隊已成功開發出通過腹腔鏡手術激活殘存卵子、恢復卵室發育的「卵室活化療法（IVA）」，並已投入臨床應用。
但IVA療法需要在全身感覺缺失下進行手術，侵入性較高是丞待解決的課題。
此次研究以開發負擔較小的口服藥物治療方法為目標，對現有藥物進行了篩選。研究團隊針對美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的1297種藥物，利用自主開發的10日齡小鼠卵巢細胞，以可觸發原始卵室活化的Kit配體表達為指標，篩選了候選藥物。已知原始卵室通過mTOR通路，在與KITL蛋白結合後被激活。
結果獲得了多種候選藥物，從中進一步遴選出口服劑型、安全性高且藥理特性明確的最終候選藥物——「非奈利酮」。
非奈利酮為非類固醇選擇性鹽皮質激素接受者對抗劑，已被批准用於治療合併2型糖尿病的慢性腎病及慢性心力衰竭。
研究團隊在小鼠卵巢培養細胞中確認了其效果，並通過移植給供體小鼠，確認其可發育至竇狀卵室階段。隨後，以10-12月齡高齡小鼠作為卵巢功能衰退的早發閉經模型，在每週2次、連續3周口服給藥後，確認到了次級卵室與黃體數量增加。此外，對6月齡小鼠進行同樣給藥並使其交配後，其產仔數多於未給藥組，同時，對卵子進行體外受精並觀察成熟情況後未發現異常，4個月齡產仔行為等方面也未見異常。
為明確其作用機制，研究團隊對10個月齡的高齡小鼠卵巢進行了單細胞RNA測序分析與細胞間相互作用分析，確認存在15種不同細胞群，且卵巢中膠原蛋白相關蛋白及細胞外基質蛋白量下降。結果表明，通過抑制纖維化可誘導卵室發育。
在以卵巢功能減退、卵巢纖維化進展的14例早發閉經患者為對象進行的探索性臨床試驗中，所有病例均觀察到卵巢發育，平均每名患者確認到5.7個竇狀卵室。其中13例患者接受了卵巢刺激，8例（已婚5人、未婚3人）共獲得20個成熟卵室。最終，3例未婚患者成功冷凍保存了成熟卵子，5例已婚患者冷凍保存了受精卵。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science
論文：Anti-fibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency
DOI：10.1126/science.adz4075
