以胰腺癌、膽管癌等為代表的難治性癌症的特徵之一是在被稱為「間質」的癌細胞以外的區域，會出現數量超過癌細胞的癌症相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblast：CAF）的反應性增生。在這類癌症中，可觀察到CAF圍繞癌細胞巢增生的表現。CAF是一類在膠原蛋白等細胞外基質的產生方面能力出眾的細胞，這些細胞外基質的沉積會誘導間質纖維化。已知纖維化引發的癌組織硬化會激活癌細胞，提升其增殖能力及侵襲能力。此外，還已知癌組織的纖維化及硬化會誘導腫瘤血管塌陷、缺血性微環境形成、藥物遞送效率下降以及免疫抑制性微環境的形成。
圖1 名古屋大學研究生院醫學系研究科的榎本篤教授（供圖：名古屋大學）
儘管過去此前曾嘗試開發抑制CAF增生、或是殺傷CAF的治療方法，但臨床試驗及臨床研究均未取得成功，因此殺傷及抑制CAF的戰略已到了重新審視的時期。我們轉變以往思路，旨在開發出一種新型治療方法，以自主鑑定的CAF標誌物分子為靶點的抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugates：ADC）向胰腺癌細胞高效遞送抗癌藥物。
圖2 Meflin在人胰腺癌CAF中的表達及抗Meflin-ADC的藥效機制（供圖：名古屋大學）
本圖模式化地展示了本次研究課題旨在開發的抗Meflin-ADC的藥效機制。抗Meflin-ADC被Meflin陽性CAF攝取後，在CAF內釋放的酬載被排出至細胞外，進而殺傷周圍的癌細胞（旁觀者效應）。
我們於2019年，將胞外結構域帶有富白胺酸重複序列的GPI定錨型分子Meflin，鑑定為CAF最具特異性的膜分子標誌物。通過基因修飾小鼠、自發性癌症小鼠模型、人類病理組織樣本等開展的驗證，已逐步闡明Meflin陽性CAF極敏銳地聚集於癌細胞周圍，在轉移竈的CAF中也有表達，且與其他CAF膜標誌物分子相比，顯示出較高的mRNA表達水平。除胰腺癌外，我們已確認該分子在膽管癌、大腸癌、肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、腎癌等多種伴隨間質纖維化反應的癌症中，均特異性表達於CAF。同時我們也證實，Meflin雖在正常組織的間質細胞中也有表達，但其表達水平遠低於CAF。
迄今為止，我們已獲得多株抗Meflin單源抗體，並製備了通過連接子在這些抗體上偶聯酬載的ADC（以下簡稱抗Meflin-ADC）。截至目前，我們已在多個荷瘤小鼠模型中發現，抗Meflin-ADC具有顯著的抗腫瘤效果。
我們預期，抗Meflin-ADC的藥效機制，是ADC被攝取進入CAF細胞後，經蛋白酶從ADC上釋放的酬載通過藥物外排轉運體被排出至細胞外、進而殺傷鄰近癌細胞的「旁觀者（Bystander）效應」。此時CAF不會被殺傷，這一點已在採用培養細胞的實驗體系中得到確認。
基於上述驗證結果，我們設定的目標為：驗證抗Meflin-ADC療法相較於現有細胞毒性抗癌藥物的優勢，以及旁觀者效應的詳細藥理機制；開展采用GMP級ADC的安全性試驗法，以及啟動針對不可切除進展期胰腺癌患者的I期臨床試驗。
現已證實，Meflin陽性CAF在絕大多數伴隨間質纖維化反應的癌症中均可觀察到。此外，與伴隨抗癌治療的擇汰壓力力或病程進展，不斷獲得治療抗藥性或積累基因突變的癌細胞不同，已知CAF的表型十分穩定。我們期待未來有一天，抗Meflin-ADC能夠廣泛應用於上述多種癌症，或是已對其他治療藥物產生抗藥性的癌症。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
