國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）正在實施一項從2024年起為期5年的「智慧生物製藥研究支援事業」。為了從日本國內創製出革新性生物藥品，該項目以實現「向臨床試驗進階」為目標，共有19個項目正在推進之中，我們將針對這些「生物藥品的璞玉」採訪各個項目的負責人，為大家做系列報導。
近年來，利用細胞外囊泡——外泌體的新藥研發正在全球範圍內加速推進。外泌體是細胞分泌的直徑約100nm的微小囊泡，可運載蛋白質、RNA等分子的資訊，是負責細胞間交流的天然奈米顆粒。利用這一性質，它作為可將藥效遞送至靶組織的新型藥物模態正備受矚目。我們充分運用基因改造技術，一直在致力於開發能精準調控免疫細胞的「設計型外泌體」。具體做法是通過模擬在免疫應答中發揮核心作用的樹突狀細胞功能，併同時呈遞T細胞活化所必需的抗原-MHC化合物、共刺激分子及細胞介素，成功地確立了可在體內高效誘導抗原特異性免疫細胞的技術。該技術為免疫調控開闢了前所未有的可能性：即通過外泌體，可在體內選擇性生成僅特異性攻擊癌細胞的殺傷性T細胞，以及能夠抗原特異性地抑制自體免疫疾病及過敏的調節性T細胞。
金澤大學奈米生命科學研究所華山 力成教授
圖1 同時呈遞抗原-MHC化合物、共刺激分子（CD80）和細胞介素（IL-2）的設計型外泌體作用於殺傷性T細胞並將其激活。被激活的殺傷性T細胞分泌細胞毒性因子，從而清除腫瘤細胞。（供圖：金澤大學）
這是一項通過不使用細胞的「非細胞製劑」方式，實現可與細胞療法媲美的高精度治療的挑戰，從減輕患者負擔、完善供應體系的角度來看，也具有重大意義。此外，本技術為模組化設計，通過替換呈遞的抗原及功能分子，還具備靈活拓展至多種疾病領域的延伸性。尤其在「智慧生物製藥研究支援事業」項目框架下，我們致力於將該抗原特異性免疫調控技術與mRNA遞送技術相結合，確立了一項可在體內選擇性調控抗原特異性免疫細胞功能的、在國際上也處於領先水平的主動靶向技術。我們正通過將mRNA選擇性遞送至靶免疫細胞，推進開發適配疾病病理特徵的新一代治療藥物，包括可飛躍性提升殺傷性T細胞抗腫瘤效果的外泌體、可選擇性清除自身反應性B細胞的外泌體等。
然而，為了將外泌體新藥研發真正走向社會應用，除藥效設計之外，還需確立生產方法與質量管理方法、安全性評估等諸多面向臨床應用的技術性、制度性課題，因此需要產學研官通力合作推進研發。在日本國內，PMDA科學委員會外泌體專業分會推進了指南制定與完善，面向社會應用的體制建設工作也在取得進展，我本人作為外泌體專業分會副部會長也參與了指南的討論與彙總工作，希望能為將外泌體作為藥品實現社會應用鋪平道路。
在完善指南的同時，我們也與合作企業保持合作，集中力量解決技術性課題。除確立高純度純化與高靈敏度檢測技術之外，我們還著力推進外泌體單顆粒分析技術的研發，以保障製劑的均一性。此外，我們亦在紮實穩步推進包括大批量純化技術的升級、生產效率的提升、長期保存條件的探索等在內，面向基礎研究向臨床轉化的應用技術積累。
我們將攜手日本國內企業、國立癌症研究中心、國立醫藥品食品衛生研究所等機構，建立高性能、高品質且高安全性的外泌體制劑大批量生產與質量管理體制，加快技術的「臨床進階」。此外，為切實將研究成果轉化到社會應用，我們還在籌劃設立承擔外泌體新藥研發核心功能的初創企業，計劃在與投資機構合作的同時，作為集研發、生產、質量、法規合規於一體的運營主體，加速推進技術直至臨床應用。在本項目的支持下，我們將進一步深化產學官金的有機協作，創製出日本原創的、針對難治性腫瘤、罕見病等未被滿足的醫療需求的革新性高性能生物藥，為全球患者帶去新的治療選項。與此同時，我們將打通從基礎研究到生產與質量、法規合規、人才培養的全鏈條布局，為確立具備國際競爭力的新藥研發基礎貢獻力量。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
