國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）正在實施一項2024年起為期5年的「智慧生物製藥研究支援事業」。為了從日本國內創製出革新性生物藥品，該事業以「向臨床試驗等階段進階」為目標，目前有19個項目正在推進之中。
京都府立醫科大學研究生院醫學研究科教授 中田慎一郎（供圖：京都府立醫科大學）
近年來，隨著基因組解析技術的進步，許多遺傳性疾病的致病基因突變被確定。然而即便能夠診斷出病因，但大量疾病仍缺乏有效的治療方法。尤其是在新生兒期或嬰兒期發病的重症遺傳性疾病中，從診斷到治療的時間極為有限，能夠在早期進入治療的機制至關重要。此外，罕見病患者數量稀少，從開發成本角度看，存在企業難以單獨開發治療方法的難題，因此有必要確立包括學術界及初創企業在內的新型合作體系。
圖2 對於擬採用基因組編輯基因療法的難治性遺傳性疾病而言，這類疾病重症度高，且通常需要出生後立即進行治療干預。然而，目前仍有大量疾病尚無根治方法。我們致力於發展融合基因組編輯技術與遞送技術的基因醫療技術，以實現出生後早期難治性遺傳性疾病的治療。※基於ChatGPT生成內容部分修改而成（供圖：京都府立醫科大學）
我們的研究團隊旨在構建從基因組診斷到治療材料開發與供給一體化的「核酸編輯醫療管道」。目標是確立能夠根據每位患者的基因突變精準修正DNA或RNA，將診斷結果直接銜接到治療方案中的個體化醫療社會落地模式。具體而言，本研究的重要目標是建立以基因組編輯介導的DNA修正和反義核酸（ASO）介導的RNA修飾為核心，能夠根據疾病種類和突變性質選擇最優治療策略的體制。
既往的基因療法大多采用補充正常基因（cDNA）的方法，但存在基因表現調控困難以及病毒載體來源DNA整合入基因組引發致癌風險等難題。本研究強調「直接修正和調控突變本身」，採用能夠直接干預疾病病因的核酸編輯技術。特別是通過我們自主研發的、不使用DNA雙鏈斷裂和外源DNA、以單鏈斷裂為起點利用DNA修復機制的技術，實現了兼具高安全性與高精度的治療方案。
本研究的另一大支柱是開發出能夠將編輯工具在體內直接遞送至靶標器官的遞送技術。我們以基因修正細胞在體內易於獲得增殖優勢的造血系統疾病為重點研究對象，實現僅憑少量修正細胞也能期待治療效果的情形。我們也在就肌肉疾病推進驗證工作，通過改良和整合採用mRNA、核糖核蛋白、脂質奈米顆粒等的遞送技術，實現無需體外操作的體內（in vivo）基因組編輯治療。
目前，我們正以免疫異常症和肌營養不良症為核心，利用模式動物和患者來源細胞開展治療效果的驗證。針對部分疾病，我們也將作用於RNA水平的ASO療法列為臨床候選。此外，在安全性評價方面，我們正在開展基於全基因組解析的脫靶突變全覆蓋解析，積累實證性數據。
本研究中，我們戰略性地選定了具有發展前景的目標疾病、基因組編輯方法和遞送方法，正在推進著眼於「向臨床階段轉化」的研究開發。通過這種分階段的篩選，將研究成果銜接到實際醫療中。
大多數遺傳性疾病因患者數量稀少，治療方法的開發往往被擱置。然而，隨著核酸編輯技術的發展，直接作用於致病基因的治療正在成為現實的選擇。本研究將實證從診斷到治療一體化的新型醫療流程，構建能夠更快地為有需要的患者提供治療的機制。通過這些努力，我們希望能夠改變罕見病醫療的診療模式，未來為每位患者提供最佳治療方案。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
