日本東北大學研究生院醫學系研究科的五十嵐啟教授、中川達貴助教與美國加州大學歐文分校組成的國際聯合研究團隊揭示，內嗅皮層的多巴胺不足會引發阿茲海默症（AD）的記憶障礙。此外，研究還發現，使用左轉多巴等現有多巴胺治療藥物來增加阿茲海默症模型小鼠內嗅皮層的多巴胺水平，可有效改善小鼠的記憶功能。相關研究成果已發表在《Nature Neuroscience》上。
圖1 研究概要。左：不同的多巴胺神經元分別投射到紋狀體（紫色）以調控運動，或投射到內嗅皮層（紅色）以支持記憶。中：在阿爾茨海默症小鼠模型中，內嗅皮層中的多巴胺減少，導致神經活動異常和記憶受損。右：左轉多巴治療恢復多巴胺信號，使神經活動正常化並改善記憶。（供圖：東北大學）
已知在早期AD患者的大腦中，受損的不是掌管記憶的海馬體，而是其相鄰的內嗅皮層，但具體是內嗅皮層的哪些神經細胞受損，此前一直不清楚。研究團隊已於2021年證實，內嗅皮層的神經細胞通過接收多巴胺來形成記憶。
此前的腦科學研究中，多巴胺在調控身體運動的紋狀體中的作用已被詳細研究，補充多巴胺的左轉多巴也已作為巴金森氏症治療藥物獲得批准。
研究團隊推測，內嗅皮層多巴胺減少可能是AD記憶障礙的原因，並就此開展了研究。
首先，研究人員使用β-澱粉樣蛋白在大腦中積聚的AD小鼠（澱粉樣前驅物蛋白基因敲入小鼠），進行了小鼠氣味記憶測試。小鼠具有很高的氣味辨別能力，健康小鼠能夠輕鬆記住氣味，而AD小鼠則無法記住氣味。
測量小鼠嗅聞氣味時內嗅皮層的多巴胺量發現，AD小鼠的多巴胺量降至健康小鼠的五分之一左右。通過電生理記錄法測量內嗅皮層的神經活動時發現，AD小鼠的神經細胞無法對應該記憶的氣味產生正常應答。
在進一步的治療實驗中，使用光遺傳學方法增加內嗅皮層多巴胺後發現，AD小鼠重新獲得了記憶氣味的能力。此外，研究還發現，投用左轉多巴後，內嗅皮層的神經活動接近常態，AD小鼠的記憶也得到了改善。中川助教表示：「光遺傳學方法是我們實驗室未曾使用過的，在治療實驗中我們嘗試了各種條件，花費諸多精力才最終驗證了治療效果」。
綜上研究證實，內嗅皮層的多巴胺不足是AD記憶障礙的原因之一，通過增加多巴胺的治療有望改善記憶障礙。
五十嵐教授表示：「今後，我們希望與臨床研究者合作持續開展研究，驗證AD患者的內嗅皮層多巴胺量是否降低，如果確實降低的話，左轉多巴是否有效等問題。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Neuroscience
論文：Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer's disease
DOI：10.1038/s41593-026-02260-w
