國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）正在實施一項2024年起為期5年的「智慧生物製藥研究支援事業」。為了從日本國內創製出革新性生物藥品，該事業以「向臨床試驗等階段進階」為目標，目前有19個項目正在推進之中。
日本國立研究開發法人國立癌症研究中心研究所腫瘤免疫研究領域主任研究員 渡邊慶介（供圖：國立癌症研究中心）
嵌合抗原受體基因修飾T細胞（CAR-T細胞）療法是一種將從患者本人或第三方採集的T細胞進行基因修飾，賦予其攻擊腫瘤能力後，輸注回患者的治療方法。該療法針對急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等B細胞來源的血液腫瘤，已顯示出包括根治在內的高度有效性，目前日本已有5種CAR-T細胞產品上市。為了將這一高療效方法應用於其他癌症，全球的研究機構、製藥企業都在推進開發，但遺憾的是，至今仍沒有針對實體腫瘤顯示出明確有效性並獲批的CAR-T細胞製劑，我們的研究團隊正致力於開發能夠為腦腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等難治性實體腫瘤帶來治癒可能的CAR-T細胞療法。
以CAR-T細胞為首的免疫細胞療法對實體腫瘤缺乏療效問題，很大程度上源於癌症特有的免疫學、物理學及代謝學屏障。這樣的腫瘤環境被認為會阻礙在抗腫瘤免疫應答中發揮重要作用的T細胞的浸潤、正常細胞功能以及長效作用，從而使CAR-T細胞療法的有效性受限。
研究概要（供圖：國立癌症研究中心）
為打破這一局面，我們著眼於腫瘤細胞自身在腫瘤微環境內為生存而有效利用的轉錄因子及營養轉運體的生存機制，並通過將該機制應用於T細胞的活化，成功開發出了能夠同時實現活化與長效作用的獨創的CAR-T細胞活化平台（圖左）。在以嚴重低葡萄糖環境為特徵的膠質母細胞瘤（GBM）細胞顱內荷瘤模型中，已確認該CAR-T細胞的有效活化、代謝功能增強、包括治癒在內的抗腫瘤效果及生存改善。
該研究的另一特徵在於，利用基於人工智慧驅動型科學的分子設計技術所開展的CAR設計（圖右），其中的人工智慧驅動型科學，建立在合作研究機構MOLCURE公司培育積累的全球頂級規模專有數據庫及演算法的基礎之上。傳統的CAR設計依賴於以實際存在抗體為基礎的經驗試錯方法，由於靶向表位和親合力設計的限制、以及因非預期的CAR配體非依賴性自身聚集而發生的tonic signaling（即所謂的CAR暴走）等因素，所以最優的CAR設計並非易事。
在本研究開發中，我們旨在利用基於AI的CAR設計方法，以高通量、低成本設計、開發出前所未有的高功能CAR-T細胞並實現實用化。迄今為止，我們已成功設計出靶向胰腺癌等表達的間皮素（mesothelin）、乳腺癌及肺癌等表達的ROR1的多種高功能CAR。
今後，我們將在解析這些CAR-T細胞功能細節的同時，與國立癌症研究中心先進醫療科合作，制定臨床試驗實施計劃、開展臨床試驗用產品的製備準備，並實施非臨床試驗。在本研究課題中，我們正在與出自國立癌症研究中心的初創企業ARC Therapies株式會社建立合作關係，推進面向藥事批准和商業化的開發。以美國為中心，初創企業新藥研發已成為重要的新藥開發模式，但遺憾的是，在日本，初創企業研發的CAR-T細胞產品尚無獲批的先例。本研究開發旨在確立針對實體腫瘤的有效CAR-T細胞療法，同時成為日本再生細胞醫療領域初創企業新藥研發的成功先驅。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
