日本大阪大學研究生院醫學系研究科博士生佐藤悠、小玉尚宏教授等人組成的研究團隊，針對不可切除肝細胞癌的標準一線治療方案阿替利珠單抗/貝伐珠單抗療法，闡明瞭治療前血中CA9濃度可作為預測治療效果的生物標誌物，並進一步發現了CA9分子存在參與治療抵抗的可能性。相關研究成果已發表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上。
圖1. 根據血中CA9濃度對治療效果進行分層（供圖：大阪大學）
A)通過高靈敏度蛋白質組學分析發現佇列的分析顯示，在初期無效組中觀察到CA9等血中濃度升高。在驗證佇列的分析中，CA9高值病例在B）緩解率、C）無復發生存期、D）總生存期方面均呈現惡化趨勢。
針對不可切除肝細胞癌的藥物治療，因免疫檢查點抑制劑的問世而取得了顯著進步，但在治療開始後，出現疾病進展的病例以及未能獲得預期腫瘤縮小的病例仍不在少數。因此，在治療開始前，迫切需要確立能夠預先預測治療效果或預後的實用生物標誌物。
研究團隊首先以78例探索佇列的治療前血漿為對象，使用Olink進行了高靈敏度蛋白質組學分析。結果，CA9被鑑定為和治療效果存在關聯的候選分子。進而在獨立的89例驗證佇列中評估治療前血中CA9後發現，CA9高值組呈現緩解率、無進展生存期和總生存期偏短的趨勢。這些結果表明，治療前血液中的 CA9 具備成為預測阿替利珠單抗 / 貝伐珠單抗療法療效的優質指標的可能性。
為了闡明血中CA9的來源及其生物學意義，研究團隊進一步進行了腫瘤組織分析、公開單細胞轉錄組解析數據以及小鼠模型研究。結果顯示，CA9主要來源於腫瘤細胞。此外，在CA9高表達的小鼠肝癌模型中，觀察到對抗PD-L1抗體/抗VEGF抗體聯合療法的敏感性下降，表明CA9不僅僅是關聯分子，更可能參與治療抵抗。
進一步解析CA9高表達腫瘤的腫瘤微環境後發現，細胞毒性T細胞浸潤減少、M2型巨噬細胞增加、血管新生相關分子的表達上調。也就是說，在CA9高表達腫瘤中，免疫應答受到抑制，形成了誘發治療抵抗的免疫抑制性腫瘤微環境。此外，對公開人類數據的分析結果也證實，CA9高表達腫瘤中存在類似的免疫抑制特徵。
最後，將CA9抑制劑添加到抗PD-L1抗體/抗VEGF抗體聯合治療中後，在CA9高表達腫瘤中觀察到了抗腫瘤效果的增強。這些結果表明，CA9不僅是可以預測無法手術切除肝細胞癌治療效果的生物標誌物，同時也有望成為旨在克服治療抵抗的全新治療靶點。
小玉教授表示：「近年來，針對肝癌患者的藥物治療取得了顯著進步，但治療效果仍然存在侷限，副作用問題也不少。我們消化內科以‘將最佳治療方法，帶給最合適的患者’為使命，日復一日地投入研究與診療工作。期待本次研究成果能推動肝癌治療的個性化向前邁進一步，為儘可能多的患者帶來希望」。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
論文：Carbonic Anhydrase 9 as a Circulating Biomarker and Therapeutic Target in Patients with Hepatocellular Carcinoma treated with Atezolizumab plus Bevacizumab
DOI：10.1136/jitc-2025-013384
