口服癌症疫苗朝著實用化又邁出了一步。以神戶大學研究生院科學技術創新研究科的白川利朗教授、研究生院醫學系研究科的三宅秀明教授、植木秀登醫師等人為核心的研究團隊，針對標準治療後病情出現進展的轉移性尿路上皮癌患者，開展了口服癌症疫苗B440的I期醫師主導臨床試驗，確認了B440單藥給藥的安全性與WT1特異性T細胞應答。B440是一款口服癌症疫苗，利用深度參與腸道免疫活化的雙歧桿菌，將癌抗原WT1遞送至腸道免疫系統。相關研究成果已發表在期刊《JCO Oncology Advances》上。
圖1 B440疫苗平台與假定作用機制（模式圖）。B440是採用經設計可呈遞WT1抗原的長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）的口服癌症疫苗。本模式圖展示了經腸上皮M細胞介導的攝取、派爾斑樹突狀細胞的抗原呈遞、以及誘導WT1特異性T細胞應答的流程。
著作權：©Toshiro Shirakawa（白川利朗）
免疫檢查點抑制劑徹底改變了Ⅳ期等進展期癌症的治療。但另一方面，僅部分患者可從中獲得充分療效，出現治療抵抗性後的治療選擇十分有限。因此，亟需開發可安全增強體內原有抗腫瘤免疫應答、補足免疫檢查點抑制劑療效的新型治療方法。
研究團隊聚焦於深度參與腸道免疫活化的雙歧桿菌，通過將其作為抗原蛋白的遞送載體加以應用，持續推進可向腸道免疫系統呈遞WT1抗原的B440的研發。
本次，研究團隊開展了一項以標準治療後病情出現進展的轉移性尿路上皮癌患者為對象，實施了多設施共同、開放標籤、單臂I期醫師主導的臨床試驗。研究共納入12例有PD-1/PD-L1抑制劑、恩諾單抗（Enfortumab vedotin）治療史的患者。B440用量為800mg或1600mg，每日1次，每週5天，連續口服4周。主要評價指標為給藥開始後28天內的劑量限制性毒性評估。
試驗結果顯示，各劑量組均未觀察到劑量限制性毒性。經判定與B440相關的不良事件為3例，均為1級IL-6升高，未出現B440相關不良事件導致的給藥中止。抗腫瘤療效方面，病情穩定6例、病情進展5例、無法評估1例，未觀察到完全緩解或部分緩解。
免疫應答評估顯示，12例患者中有6例經ELISPOT檢測出WT1特異性T細胞應答。探索性分析觀察到，與ELISPOT陰性患者相比，這些患者的無進展生存期顯示出延長趨勢。
試驗結束後，部分患者經主治醫師判斷再次接受帕博利珠單抗治療，其中部分病例觀察到腫瘤縮小。再給藥屬於臨床試驗方案外的探索性觀察，存在選擇偏倚等侷限性，因此不能得出B440可恢復患者對免疫檢查點抑制劑應答的結論。後續則需通過預先設計的前瞻性試驗加以驗證。
從本次試驗結果來看，B440的臨床開發在推進至下一階段前，已顯現出若干具體課題。第一，B440單藥未觀察到客觀緩解（即一定程度的腫瘤縮小效果），因此需通過前瞻性試驗驗證其與免疫檢查點抑制劑等藥物的聯合給藥或序貫給藥方案。第二，需在規模更大的人群中驗證，經ELISPOT檢出的WT1特異性免疫應答能否用於患者選擇與療效預測。第三，需針對給藥週期、追加給藥、對腸道菌群的影響等方面，推進治療方案優化。
目前，神戶大學、兵庫醫科大學等機構正在推進一項以不可手術切除的惡性胸膜間皮瘤患者為對象、B440與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的醫師主導臨床試驗。研究團隊表示，後續將通過此類臨床試驗，繼續慎重驗證B440的有效性與安全性、適宜給藥方式以及患者選擇指標。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：JCO Oncology Advances
論文：Phase I Study of B440, an Oral Wilms' Tumor 1 Cancer Vaccine Using a Bifidobacterium Vector, in Patients With Metastatic Urothelial Cancer
DOI：10.1200/OA-25-00153
