福井大學學術研究院工學系部門生物應用化學講座的冲昌也教授與該大學研究生院工學研究科的橫澤拓馬（博士研究生）等人組成的研究團隊於6月17日宣佈，明確了過去的基因表達經歷會影響將來對外部刺激的基因表達調控，是造成細胞間反應差異的因素之一。研究團隊通過利用自主研發的單細胞分析技術對出芽酵母進行實驗，揭示了存在一種過去的表達經歷會降低後續響應性的表觀遺傳表達調控機制。這一成果有望為闡明表觀遺傳基因表達調控機制做出貢獻。相關研究成果已發表在《PNAS Nexus》的5月22日刊上。
圖1 利用出芽酵母進行的單細胞追蹤實驗（供圖：福井大學）
生物體內所有細胞雖然都擁有相同的DNA，但對外部刺激的基因應答卻因細胞而異。這種異質性被認為與DNA序列本身無關，而是涉及表觀遺傳表達調控，而該調控機制的失常被認為與疾病相關。
DNA在細胞核內以異染色質結構緊密摺疊，但基因表達需要其解旋為常染色質。另一方面，這些結構如何變化並產生細胞間的響應差異，目前尚不明確。為此，研究團隊以單細胞模型生物出芽酵母為對象，通過分析基因表達狀態來嘗試闡明這一機制。
研究聚焦於出芽酵母中響應GTP（鳥苷三磷酸）耗竭而表達的IMD2基因。該基因與GTP合成有關，會在GTP耗竭時表達。GTP耗竭刺激可通過添加MPA（黴酚酸）人工誘導。通過導入螢光蛋白基因使該基因的表達視覺化後施加耗竭刺激（MPA），確認IMD2的表達被誘導。
另一方面，研究發現，在施加耗竭刺激之前，已有約30%的細胞在反覆進行基因表達的開啟與關閉。為探究這種差異產生的原因，研究團隊對每個細胞隨時間變化的IMD2基因表達進行了追蹤。
結果顯示，在MPA刺激前未經歷過表達的細胞群，在耗竭刺激下同步上調表達；而刺激前已經歷過表達的細胞群，則對耗竭刺激無法快速產生應答。此外，通過添加NAM（煙醯胺）人為製造常染色質狀態，強制所有細胞都經歷表達後，全部細胞均不再對耗竭刺激作出立即響應。
由此表明，細胞對外部刺激的響應差異取決於過去的表達波動模式，這與以往所知的「一旦經歷基因表達後更容易再次表達」的「正記憶」相反，表觀遺傳表達調控機制中存在一種響應性下降的「負記憶」。
冲教授表示：「我們認為，此次研究可能發現了一個進一步拓展表觀遺傳學中細胞記憶概念的現象。我們的目標是如何將其應用於人類。人類不同個體具有不同的基因表達模式，我們期待能夠根據過去和現在的情況預測未來的疾病等狀態。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：PANS NEXUS
論文：In the IMD2 gene of Saccharomyces cerevisiae, the expression memory suppresses the induction of expression during GTP depletion
DOI：10.1093/PANS NEXUS/pgag179
