群馬大學未來先端研究機構的深井悠貴助教、平井宏和教授等人的研究團隊，成功開發出了一種新型基因啟動子cmGAD67，可使該基因僅在大腦抑制性神經元中特異性表達。研究團隊利用該啟動子開展了提高腦內抑制性神經傳遞物質GABA生成量的基因療法，結果顯示，該療法可在多種小鼠癲癇模型中大幅抑制癲癇發作。該啟動子可選擇性靶向抑制性神經元，因此有望在抑制副作用的同時提升治療效果。研究團隊今後將推進靈長類的驗證工作，力爭實現難治性癲癇的基因療法。相關成果已發表在期刊《Molecular Therapy》上。
圖1 研究概要（供圖：群馬大學）
癲癇是腦神經細胞過度興奮導致反覆發作的神經系統疾病，據稱全球約有5000萬名患者，日本國內約有100萬名患者。儘管已有抗癲癇藥物，但藥物對約三成患者無效，這類癲癇被稱為難治性癲癇。
作為新型治療方法，利用腺相關病毒（AAV）載體增強抑制性神經元功能的基因療法被認為頗具前景，但傳統抑制性神經元特異性啟動子的尺寸較大，會大量佔用AAV載體的裝載容量。此外，這類啟動子表達活性不足，難以表達出達到治療效果所需劑量的治療基因。
為此，研究團隊對GAD67（抑制性神經傳遞物質GABA的合成酶）基因的表達調控區域進行了詳細解析，開發出可誘導基因在抑制性神經元中特異性表達的超小型啟動子cmGAD67。cmGAD67僅有410個鹼基對，序列較短，卻展現出高於傳統抑制性神經元特異性啟動子的表達活性。
隨後，研究團隊利用AAV載體在小鼠腦內評估cmGAD67的特性，結果顯示，基因表達細胞中90%以上為抑制性神經元，證實其具備高度細胞類型特異性。此外研究發現，該啟動子可高效驅動基因在副肌鈣蛋白陽性神經元（PV陽性神經元）、生長抑素陽性神經元等腦內主要抑制性神經元亞型中表達。
另外，研究團隊製備了在cmGAD67調控下表達GABA合成酶GAD65的AAV載體，並對多種癲癇模型小鼠給藥。結果證實，小鼠腦內GABA含量增加，同時觀察到了發作相關腦電活動減弱、發作嚴重程度降低、生存率改善，且未發現該療法對運動功能與自發行為產生明顯的不良影響。
基於上述結果，cmGAD67是一種可選擇性靶向抑制性神經元的實用性基因表達調控技術。該研究通過基因療法驗證了其抑制癲癇發作的效果，顯示出其作為難治性癲癇新型治療策略的應用潛力。
目前研究團隊正著眼於人體應用，利用狨猴等非人靈長類動物推進驗證研究。未來將評估該療法在難治性癲癇模型中的有效性與安全性，加快面向臨床應用的研發進程。此外，研究還提示腦內「興奮-抑制」平衡異常與癲癇之外的多種神經系統疾病存在關聯，cmGAD67有望應用於以抑制性神經元為靶點的多種基因療法和神經迴路研究。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Molecular Therapy
論文：A compact GAD67 promoter enables inhibitory neuron–targeted AAV gene therapy for seizure suppression
DOI: doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.06.007
