東京大學研究生院醫學系研究科的水島升教授、江口智也助教等人組成的研究團隊聯合慶應義塾大學、新潟大學，通過小鼠實驗證實自噬功能不全導致的神經功能障礙，可通過自噬再激活得到恢復。該研究表明，神經退行性疾病導致的腦功能下降，在發病後有望通過改善細胞內品質控制得到改善，該成果有望為各類神經退行性疾病的治療作出貢獻。相關研究成果已發表在期刊《Science》的6月25日刊上。
圖1 新聞發布現場。東京大學教授水島升（右）與助教江口智也（供圖：科學新聞）
圖2 既往研究（左）與本次研究（右）的對比（供圖：東京大學）
自噬是實現營養物質等的循環再利用、降解細胞內無用蛋白質等物質等的機制，已知其對維持機體穩定狀態不可或缺。
此前，研究團隊已證實，腦部自噬受抑的基因修飾小鼠會出現兩種異常：異常蛋白聚集體蓄積於神經細胞內，以及神經功能障礙。
另一方面，自噬抑制導致的神經功能障礙，能否通過恢復自噬實現功能復原，此前一直不明確。
為此，本次研究團隊開發出了「Atg101-tTS小鼠」模型，可通過是否投與藥物（多西環素），來靈活調控腦內自噬的開啟/關閉。Atg101是自噬必需的基因之一，該品系小鼠餵食普通飼料時自噬處於關閉狀態，餵食含多西環素的飼料時自噬開啟。
該品系小鼠無論雌雄，持續抑制自噬4～6周後幾乎所有個體均死亡。
實驗採用13～15周齡的該品系小鼠，探究自噬抑制4周後再恢復，能否改變神經症狀等相關表現。
結果顯示，經過4周的抑制，小鼠全腦各處均出現了此前未觀察到的p62（一種可被自噬降解的蛋白質）聚集體，運動能力、記憶與學習能力也出現下降。
接著，在抑制自噬後恢復自噬4周，確認聚集體已消失。平衡感、行走等運動能力得到恢復，記憶與學習能力也得到恢復。研究還證實，自噬抑制導致的神經軸突腫脹、突觸數量下降與尺寸減小，均可通過自噬恢復得到改善。細胞內蛋白表達量也呈現出自噬抑制時升高、自噬恢復後降低的情況。
研究認為，只要神經細胞死亡尚未發生，便有望通過恢復自噬改善症狀。
水島教授表示：「本次結果對我們而言也相當意外，這表明恢復自噬或許可使腦功能恢復。以異常蛋白蓄積為特徵的多種神經疾病，如巴金森氏症、肌萎縮側索硬化症、tau蛋白相關疾病等，除遺傳性病例外，絕大多數都在症狀出現後才會被察覺。但我們認為，此次研究已顯示，即便在症狀出現以後，通過提升細胞內品質仍有可能改善症狀。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science
論文：Reversible suppression of autophagy in mouse models reveals neuronal resilience
DOI：10.1126/science.ady3911
