福井大學兒童心理發育研究中心的謝敏珏助教和松﨑秀夫教授等人的研究團隊，與福井大學醫學系的村田航志助教、深澤有吾教授等人的研究團隊開展聯合研究證實，廣泛分布於腦內的、參與物質運輸和膜融合等的蛋白質NSF（N-乙基馬來醯亞胺敏感因子）在多巴胺D2受體（D2R）表達細胞中失去功能時，小鼠會表現出注意缺陷多動障礙（ADHD）樣行為。此外還發現，該小鼠的ADHD樣行為可透過聯合給予ADHD治療藥哌甲酯（MPH）與D2R促效劑喹吡羅（Quinpirole，QNP）而得到抑制。該成果有望推動開發以D2R相關多巴胺神經功能障礙為靶點的新型ADHD治療策略。相關成果9月15日發表於《Neuropsychopharmacology》線上版。
ADHD是以注意力不集中、多動性、衝動性為主要特徵的神經發展障礙，目前認為該病與腦內多巴胺神經系統異常相關。然而，其詳細的分子機制仍有許多不明之處。目前，臨床上MPH等藥物治療顯示一定療效，但部分患者無法獲得理想療效，或出現副作用，因此亟須尋找新的治療靶點。
腦內神經傳遞物質多巴胺在參與行為調節的腦深部結構紋狀體中，與D1R、D2R結合併發揮作用。此前已有報導稱，紋狀體中D2R的異常與ADHD有關。另一方面，調控D2R功能和定位的機制此前一直不明確。
此前，研究團隊一直研究NSF在神經傳遞中的作用，並曾報導NSF的功能異常可能與自閉症譜系障礙（ASD）有關。
NSF是一種在腦內廣泛表達、參與神經細胞內膜融合、神經傳遞物質釋放、膜蛋白運輸等功能的蛋白質。既往體外實驗研究表明，NSF與D1R、D2R相互作用，調節這些受體在細胞膜上的表達，並參與神經細胞保護。此外已有報導指出，NSF表達下降或功能異常不僅與ASD有關，還與精神分裂症、巴金森氏症等神經精神疾病相關。
因此，本次研究團隊關注NSF與D2R的相互作用，調查了NSF在D2R表達細胞中的作用。
首先，研究團隊製備了在D2R表達細胞中特異性敲除NSF的小鼠（cKO小鼠）。結果發現，其出生後的發育出現異常。對cKO小鼠紋狀體進行分析後發現，與對照小鼠相比，D2R表達細胞密度顯著減少，D1R表達細胞密度增加。
為探討D2R表達細胞的減少是否與程式性細胞死亡有關，研究團隊解析了出生後發育過程中的變化。結果發現，cKO小鼠紋狀體在出生後第8天，D2R表達細胞中的細胞死亡增加。另一方面，出生後第21天幾乎未觀察到顯示凋亡的細胞。此外還發現，cKO小鼠從出生早期起紋狀體體積即縮小。這些結果表明，NSF在發育期紋狀體的形成和結構維持中發揮著重要作用。
調查cKO小鼠紋狀體中的多巴胺量後發現，相較於對照組小鼠，多巴胺量約下降90%。此外，參與多巴胺再攝取的多巴胺轉運體（DAT）以及參與多巴胺合成的酪氨酸羥化酵素（TH）的表達也下降。
此外，調查cKO小鼠的行為後發現，相較於對照組小鼠，雌雄小鼠均出現活動量顯著增加和衝動性增強的現象。這些結果表明，cKO小鼠表現出ADHD樣行為。
最後，研究團隊調查了給藥對cKO小鼠的效果。給予ADHD治療藥MPH後，單獨使用MPH無法抑制多動性。
另一方面，聯合給藥MPH與QNP後，多動性大幅受到抑制，衝動性也下降。不過，QNP僅為研究用試劑，尚未核准臨床使用。這些結果表明，D2R表達細胞特異性NSF缺失小鼠可能成為表現出多動性和衝動性等ADHD樣行為的新型ADHD模型小鼠。
謝助教表示：「本研究成果，有望為開發靶向D2R相關多巴胺神經功能障礙的全新治療策略提供線索。今後，我們希望透過臨床研究等，驗證從小鼠實驗獲得的結論是否同樣適用於ADHD患者，並期待未來推動其臨床應用。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Neuropsychopharmacology
論文：Deletion of N-Ethylmaleimide-Sensitive Factor in Dopamine D2 Receptor-Expressing Cells Impairs Striatal Development and Dopaminergic Function and Induces ADHD-like Behaviors in Mice
DOI：10.1038/s41386-026-02526-8
