包括未就診者在內，日本國內慢性腎臟病患者據稱多達2000萬人。病情進展後，患者必須接受負擔沉重的人工透析。慢性腎臟病一直被視為「不治之症」，但埼玉醫科大學腎臟病學研究團隊正在推進研究的一種新型治療藥物，使該病有可能成為「可治癒疾病」。基礎研究至今已持續30年。為探訪這項以新增透析患者歸零為目標的研究現狀，我們來到了位於埼玉縣毛呂山町幽靜山谷間的校園。
正常腎臟組織（右圖），發生纖維化後形態遭到破壞（左圖）（圖片提供：埼玉醫科大學）
變硬的腎臟，能否恢復原狀？
腎臟內科的岡田浩一教授拿著一本厚書出現在筆者面前。他說：「這是醫學生使用的教科書。但它並未涵蓋全部知識，這個領域還有很多更深奧的內容。」
岡田教授30年來一直在思考「能否從參與慢性腎臟病的分子作用入手治癒疾病」。和研究起步階段相比，如今企業等機構的藥物研發工作已有進展，但在人體給藥試驗中出現了嚴重副作用等情況，研究並不順利。
埼玉醫科大學醫學生使用的腎臟內科學教材
慢性腎臟病是腎臟發生硬化，導致製造尿液、維持體內水分平衡和血壓等功能逐漸喪失的疾病。為了保持腎臟健康，需要防止鹽分和脂肪攝入過量，並進行適度運動。生活習慣病和高齡化會成為腎功能下降的誘因，必須加以注意。
慢性腎臟病的可怕之處在於腎功能不會突然惡化，而是像緩緩走下樓梯一樣逐漸變差。人工透析作為現有治療手段之一，存在局限性，甚至連健康腎臟全部功能的10%都無法替代。
人工透析清除血液中廢物和多餘水分，但性能連健康腎臟功能的10%都不到
岡田教授在研究生時代，曾在被稱為「腎活檢權威」的老師那裡，看到了數千張腎臟切片標本。正是這些標本告訴他「什麼決定了腎臟疾病的預後」。
當時岡田教授關注的一種分子是CCN2。CCN2是促進組織纖維化的蛋白質，當身體某處受傷時，它會誘導膠原蛋白產生等，幫助組織修復。但在某些慢性疾病中，CCN2過多會造成組織變硬。目前認為，除腎臟外，它還會造成肝臟、心臟等臟器硬化。
「如果能抑制CCN2的過度作用，或許就能防止腎臟變硬」，帶著這個推測，岡田教授持續進行了實驗。
明確纖維化機制
醫學部研究統括中心的小坂井和歌子助教一直使用慢性腎臟病模型小鼠進行實驗。該模型小鼠的製備方式是：用夾子夾住與腎臟相連的一側血管以阻斷血流，之後再恢復血流，以此造成腎臟組織損傷。小坂井助教回憶，製備這種模型小鼠的難度很高。直腸體溫偏高時組織容易纖維化，體溫偏低則不能順利纖維化。此外，用夾子夾血管時，必須徹底去除周圍脂肪，以免損傷血管。經過反覆試錯，才得以穩定製備慢性腎臟病模型小鼠。
就在這個階段，另一項研究的報告引起了他們的關注。報告稱，體內各種細胞為了存活，並非一直發揮相同作用，而是會改變能量產生方式。這種作用被稱為「代謝重程式設計」，有研究提示它可能與腎臟纖維化有關。
於是，研究團隊決定調查慢性腎臟病模型小鼠中腎臟是以何種機制變硬的。同時，為探究人類腎臟製備的培養腎小管上皮細胞中代謝重程式設計的機制，還追蹤了分解葡萄糖的酵素PKM2的作用。
結果發現，在慢性腎臟病模型小鼠中，恢復血流14天後發生纖維化，正常腎組織結構喪失。此外，在人體細胞中，PKM2與其他蛋白質等多種物質形成複合體，開啟促進纖維化的基因開關。研究團隊據此認為，透過該機制誘導CCN2表達，是導致纖維化發生的重要機制。
如果能抑制作為最初開關的PKM2，或許就能阻止CCN2過度作用的病理過程——研究又向前推進了一步。
阻止疾病進展並實現組織正常化的化合物
本次研究闡明的腎臟纖維化機制（圖片提供：埼玉醫科大學）
有一種名為「3k」的化合物可抑制PKM2。小坂井助教將3k投放給其製作的模型小鼠後，纖維化停止，腎臟組織恢復正常。3k化合物還能降低CCN2表達，因此，此前被認為不可逆的慢性腎臟病，竟可逆地恢復了正常組織。岡田教授欣喜地表示：「這是我多年來研究中的最大發現。」
均衡飲食對慢性腎臟病的預防至關重要
在大學附屬醫院腎臟病中心診治眾多慢性腎臟病患者的中心主任井上勉教授滿懷期待地表示：「慢性腎臟病就像反覆踩油門和剎車一樣，進展時快時慢。現在的治療方法是減弱油門的藥物療法，倘若3k能夠開發成藥物，或許不僅能阻止進展，還能在一定程度上修復腎臟損傷。」
腎臟纖維化由各種疾病引起。井上教授表示：「這款藥物有潛力適用於各類患者。」據說，慢性腎臟病不僅需要藥物治療，日常生活中避免累積壓力、防止脫水、避免病毒感染等也很重要。
向著根除慢性腎臟病堅持不懈地研究（左起：岡田教授、井上教授、小坂井助教）
據介紹，目前研究團隊正以應用於人體為目標，研究合適的藥物形態。小坂井助教介紹了目前面臨的課題：3k化合物不溶於水。若作為治療藥物使用，需要設法將其混入油中。3k給藥方法已申請專利，但為推進產品化研究，「僅靠大學醫學部的力量有限。進行細胞試驗和動物試驗的人力也不足，形態改良及其他基礎實驗需要與其他領域合作。」
岡田教授表示：「我們希望讓新增透析患者為零。我認為3k化合物可以成為一款以此為目標的藥物。」採訪結束後走出大樓，藍天廣闊，清風吹拂著坐落在小山丘上的醫院，彷彿也讓人對這項研究的未來充滿期待。
原文：瀧山展代 JST Science Portal 編輯部
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of Biological Chemistry
論文：PKM2 inhibitor suppresses kidney fibrogenesis by disrupting YAP-TEAD-CCN2 transcriptional signaling following ischemia–reperfusion injury
URL：doi.org/10.1016/j.jbc.2025.111029
