【導言】2025年諾貝爾獎生理學或醫學獎授予了大阪大學的坂口志文博士，化學獎授予京都大學的北川進博士。至此，日本自然科學領域的諾貝爾獎得主總數已達27人。進入21世紀後，日本獲獎人數為21人，僅次於美國，居世界第二位。諾貝爾獎儘管顯示了日本卓越的科研實力，近年來日本研究能力被指正在下，亟需出台強化學術研究的政策。坂口教授提出了保障研究經費的要求，北川教授提出了消除國內外薪酬差距、保障年輕研究者的科研時間及激勵措施等訴求。接下來，如何將這些訴求付諸具體政策，值得關注。
2025年諾貝爾獎生理學或醫學獎——坂口志文，發現調節性T細胞，為自體免疫疾病療法開闢道路
2025年10月6日，瑞典卡羅林斯卡醫學院宣佈，將2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予大阪大學免疫前緣研究中心的特任教授坂口志文博士、美國生物系統分類學研究院（Institute for Systems Biology, ISB）的瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）博士以及美國索諾瑪生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics）的弗雷德·拉姆斯戴爾（Fred Ramsdell）博士。獲獎理由是「關於外周免疫耐受的發現」。坂口教授是世界上首個發現對免疫自身耐受及免疫穩定狀態至關重要的調節性T細胞的學者，在他之後，布倫科博士和拉姆斯戴爾博士發現的Foxp3基因，被證實能夠控制調節性T細胞的發育。
【坂口志文】1951年1月出生。1976年畢業於京都大學醫學部醫學科，同年進入京都大學研究生院醫學研究科博士課程，1977年退學。同年，任愛知縣癌症中心研究所實驗病理部門研修生。1980年成為京都大學醫學部研修生。1983年在京都大學獲得醫學博士學位，同年赴約翰斯·霍普金斯大學任博士後研究員，1987年任斯坦福大學客座研究員，1989年任斯克裏普斯研究所免疫學部副教授，1991年任加州大學聖地亞哥分校客座副教授。1995年任東京都老人綜合研究所免疫病理部門部門長，1999年任京都大學再生醫科學研究所教授，2007年升任該研究所所長，2011年任大阪大學免疫學前緣研究中心教授，2025年起任現職。（供圖：科學新聞社）
坂口教授對自體免疫疾病機制產生興趣，是在他從醫學部畢業後的第二年，即1977年。當時他進入了京都大學的研究生院，但在博士課程中途，轉而去往愛知縣癌症中心做研修生。在那裡他被西塚泰章博士發現的摘除新生小鼠胸腺（胸腺是免疫系統細胞生成的重要器官）後，會出現類似自體免疫疾病症狀的研究所吸引。坂口教授回顧道：「正是因為當時選擇了去愛知縣癌症中心，才成就了現在的我。（讀了西塚老師的論文後）我想如果深入研究這個方向，或許能觸及全新的原理，獲得與人類疾病相關的答案。」
實驗中，向被摘除胸腺的小鼠體內注入正常小鼠的T細胞後，自體免疫症狀便不再發生，於是坂口教授認為：在胸腺產生的T細胞中，可能包含著能夠抑制免疫反應的細胞。此後，他通過反復實驗，最終確定了一種可以通過CD25標識的細胞具有免疫抑制功能，這就是調節性T細胞。坂口教授於1995年發表了論文。起初，有研究者對這一概念持懷疑態度，但正因有了CD25這個明確的標識，其他研究者得以進行重複實驗，逐漸獲得了認可。
瑪麗·E·布倫科博士以及弗雷德·拉姆斯戴爾博士於2001年發現，某個品系的自發免疫疾病小鼠，其體內的轉錄因子Foxp3基因存在突變，並證人類該基因突變也會導致IPEX症候群（一種嚴重的自體免疫疾病）。
IPEX症候群的病理與摘除胸腺的小鼠所患的自體免疫疾病極為相似。因此，坂口教授開始對Foxp3進行研究，並通過對其機制的詳細解析，確定了Foxp3是調節性T細胞的主控轉錄因子。2003年發表論文後，引起了巨大反響，許多研究者隨之開始投身於免疫機制的研究。
坂口教授說道：「當時，抑制免疫的T細胞這個研究方向比較冷門，我們在研究經費等方面也曾經捉襟見肘。儘管如此，世界上仍有秉持相同想法的人在不斷推進研究。我認為，我這次是代表他們獲得了這份榮譽。」
雖然明確了是Foxp3蛋白決定前驅細胞在胸腺中分化為T細胞，但又是什麼在控制Foxp3本身的表達？通過研究表觀基因組，坂口教授發現，在Foxp3開始表達之前，就已經發生了針對調節性T細胞的特異性表觀遺傳學變化。同時他也確認，一種被稱為基因組組織者的Satb1蛋白在其中起了重要作用，並於2017年發表了相關論文。
如果能夠從表觀基因組階段就調控調節性T細胞的生成，就不再需要強行誘導Foxp3表達，而是可以以更自然的方式增加或減少調節性T細胞的數量。坂口教授的發現成為了這一研究方向的開端。
在記者會上，坂口教授接到了時任日本文部科學大臣阿部俊子的電話。他在通話中明確指出：「我認為日本對基礎科學的支持力度不足。與美國和中國相比，經費較少可能與經濟規模有關，但與和日本GDP相當的德國相比，例如在免疫學領域，日本的研究經費只有德國的三分之一。」 為此他呼籲：「衷心希望政府今後能加強對基礎研究的支持。」
坂口志文：癌症將不再是一種可怕的疾病
坂口教授展望未來時表示：「我過去一直致力於基礎研究，今後，我希望也能推進一些能將研究成果與治療方法結合起來的工作。例如，調節性T細胞能抑制免疫反應，所以增加其數量可用於治療免疫病；而減少其數量則可增強免疫反應，可以應用於癌症治療。目前的癌症免疫療法多用於晚期癌症，因此效果不甚顯著。然而，如果在癌症轉移之前，也就是在癌症的初期，就通過增強免疫來預防轉移，並在此基礎上結合外科手術、放射治療及藥物治療等，那麼癌症就將不再是一種令人恐懼的疾病。」
對於年輕人，坂口教授寄予期望：「不限於科學領域，體育運動或其他任何事情都是如此，最重要的是能持續做自己真正想做的事情。在堅持的過程中，自然會看到新的發現，從而構建起屬於自己的世界。從這個意義上說，我希望年輕人去追求自己的興趣。當你堅持下去時，與社會的聯繫也會自然顯現。我期待大家不僅在科學領域，在任何領域都能如此。」
科技擔當大臣城內實寄語：堅持才能見成果
日本科學技術政策擔當大臣城內實在坂口志文教授和北川進教授兩位日本科學家獲得諾貝爾獎之際表示：「這充分向世界展示日本研究水平之高，對我國及國民而言具有極大的鼓舞作用。同時，也能為肩負未來的年輕一代帶來夢想和希望，並成為激勵他們積極挑戰新課題的重要契機。對於基礎研究來說，長期、耐心且不間斷的持續支持是極其重要的。政府將全力以赴，通過相關部門團結協作，確保研究人才的培養、研究環境的完善以及必要經費的持續保障，以促使優秀的科學技術創新成果持續湧現。必須讓研究者能夠安心開展具有挑戰性的研究。我想強調的是：持續推進研究雖然需要相當長的時間，但往往會取得成果。此外，我也希望藉此次獲獎契機，研究什麼樣的環境和制度能夠孕育出獨創性的研究成果，並最終帶來創新，以指導今後的科研政策和實務。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
