地球上生物的手性為何偏向單一構型？2026年諾貝爾化學獎得主、東京理科大學名譽教授硤合憲三，利用有機合成方法挑戰了這一長久謎團，最終發現了不對稱自催化反應。硤合博士的研究成果，可以說是源於內在學術興趣的研究範例。關於他從何時對成為研究原動力的手性產生興趣、為解開手性之謎提供線索的不對稱自催化反應又是如何誕生的，以及振興學術研究的可行對策等問題，本報進行了獨家專訪。
2026年諾貝爾化學獎得主、東京理科大學名譽教授硤合憲三（圖片提供：科學新聞社）
受巴斯德啟發
——您是從何時開始對手性產生興趣的？
我是在大學階段開始學習有機化學的，不知為什麼，自然而然就對對映異構體產生了興趣。之後我進入博士階段深造，加入了東京大學理學部向山輝明老師的研究室，研究室主攻有機合成化學，我也正是在這裡開啟了手性相關的研究，出於濃厚的個人興趣，做了大量的實驗。
與其說是受某個契機觸動，不如說很早之前就自然而然地被這個現象吸引了。
我特別感興趣的是19世紀中葉、1848年法國巴斯德的一個非常著名的典故：當時葡萄酒釀造時析出的酒石酸銨鈉結晶化後，晶體會分成右手型和左手型。即使將它們分開後再溶解，也會分別顯示右旋和左旋的旋光性，由此人們知道了分子具有不對稱性。
巴斯德發現，不只是酒石酸，植物生成的很多物質都具有手性，於是他開始好奇手性的起源究竟是什麼。他猜想或許和日光的照射方向有關，於是利用反光鏡，從相反方向照射陽光進行培育實驗，還使用強力電磁鐵，嘗試在磁場環境下進行結晶實驗。當然，這些實驗都沒能改變物質的手性。這些內容並沒有被作為正式論文發表，而是他後來的演講內容被刊載於學術期刊中才為人所知的。
巴斯德先生研究手性起源這件事，對我而言意義重大。
研究室嚴格得像軍事化管理？
——聽說在其他學生眼中，向山老師當時的研究室像軍隊一樣嚴格，請您談談您在那裡學到的研究室管理理念？
早上9點半全體集合，一直研究到下午，這樣的情景或許看起來像軍隊吧。不過，大家可以自由離開。
向山老師在東京工業大學和東京大學兩所學校都擁有研究室，但除非出差在外留宿，他一定會到研究室。當時地鐵交通尚不發達，往返兩地要耗費不少時間，但他仍然堅持到場。
那時候我年紀尚輕，以為指導教授本來就該這樣。直到參加某財團獎學金的選拔面試，評審老師問我：「向山老師每週周幾在學校？」我才第一次意識到，這種情況在當時並不普遍。
後來我（自己成為研究室負責人之後）也堅持一定到場。
但在研究課題方面，這裡和軍隊式管理完全不同，研究氣氛十分自由。當然指導教授並不是放任不管，而是主動和我們交流、進行討論。我想，正是在那段時期，讓我領悟到了不對稱合成的精髓。
首次發現自催化反應
——請您談談發現不對稱自催化反應的經過
在向山研究室，我們嘗試過多種合成反應。我們發現以二甲醚作為溶劑進行催化反應時，對映異構體的選擇性會提升。二甲醚的沸點約為-20℃，於是我想嘗試進一步降低反應溫度，便與向山老師商量，老師建議可以混入二甲氧基甲烷，最終反應體系溫度能夠降至-123℃，實現了很高的對映體過量值。
此後，我在東京理科大學開發了數種氨基醇類催化劑。由於氨基醇分子中含有氮原子，我想到或許可以由催化劑提供反應所需的氮源，使吡啶-3-甲醛與二異丙基鋅反應，生成手性醇（吡啶基甲醇），正是在這個體系中首次實現了自催化反應。該成果於1990年發表，成為世界上首例不對稱自催化反應。不過，選擇性相較於初始催化劑的對映體過量值會有所下降，但這仍是不對稱自催化反應的首個實例。
到了1995年，透過將受質更換為嘧啶-5-甲醛後，發現不對稱催化反應的對映選擇性會呈非線性提升。即便初始僅存在2%的微小差值，經過三輪反應，對映體過量值也可以提升至99.5%。
——也就是說，與其說是取得了某項劃時代的重大發現，不如說是長期踏實深耕研究，最終促成了自催化反應的問世，是這樣嗎？
正是如此。
增加研究職位數量，提升日本的研究實力
——您認為該如何提升日本的研究實力？
影響因素盤根錯節，並非易事。但如果只講最重要的一點，我認為關鍵在於增加研究崗位的數量。現在很多崗位只有三年、五年的聘期，到期就結束。崗位不必是終身制，但需要有任期相對較長、能夠讓人沉下心來深耕研究的職位。
關於研究經費，並不是投入增加到原來的10倍，論文產出也能增加10倍，最多也就增加到2倍左右。但如果崗位增加，論文成果就會持續增長。
在公園吃麵包的時候，人們常會撕麵包喂鳥。我習慣把麵包撕成細碎的小塊，分給許許多多小鳥；但也有人直接投餵一大塊麵包。我觀察發現，大塊麵包往往會被大鳥擠開小鳥後搶先奪走。
研究也是同樣道理。如果增設更多研究職位，把適量經費分配給更多研究者，論文產出一定會穩步增加。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
