讓患者暫時進入「冬眠狀態」，更安全地進行心臟等手術。這就是在科幻世界中被稱爲「冷凍休眠」的「人工冬眠」。讓人體進入這樣的狀態，除了用於大難度手術外，科學家還在研究透過降低新陳代謝水平、氧氣和能量的需求，最大限度地減量對患者内髒器官和組織的損害。人工冬眠除了延命措施、保存器官等醫療用途外，還有望應用於載人太空飛航領域。
日本理化學研究所（理研）和京都大學的研究團隊於2022年11月14日宣佈，應答可以透過刺激小鼠大腦内的特定神經使其進入人工冬眠狀態，從而能夠在心血管手術時減輕腎臟的負擔。該成果是在理研和築波大學的研究團隊2020年「人工冬眠實驗小鼠」的基礎上取得的，向醫療應用邁進了一步。
人工冬眠技術應用示例（圖片由理研及築波大學提供、圖中中文由JST客觀日本翻譯製作）
長期以來，一直只是科幻小說和夢想世界中的事情
脊椎動物中，哺乳動物透過控制代謝使體溫保持在37℃左右，也就是說它們有溫度「維持恆常性」的機制，但仍有一部分物種在冬季寒冷期或飢餓狀態下可以自行降低代謝水平，降低體溫。這種身體調節得來的低代謝就是「休眠」，24小時以内的休眠被稱爲「日間休眠」，季節性休眠被稱爲「冬眠」。
冬眠的研究由來已久，可以追溯到16世紀左右，隨着心電圖和腦波計測的出現研究進一步取得隊形變換。冬眠的哺乳動物爲了度過食物不足的寒冷期而維持「節能狀態」，從而在缺乏營養的環境中生存下來，但是人們並不太清楚其中的具體機制，將冬眠動物的優點應用於人類醫療的研究也很長時間無人問津。
出現在科幻作品中的「冷凍休眠」將人體冷凍保存以維持生命並防止風化作用，甦醒時只有時間流逝了許久。比如電影《2001太空漫遊》中就有在乘坐宇宙太空船進行星際旅行時身體不會老化的設定。但是在現實世界中，冷凍身體時水分的凍結會破壞細胞，因此冷凍休眠實際用於真實社會還只是長期以來的一個夢想。
人類非但沒有冬眠，體溫哪怕比正常體溫高一、二度都會影響身體狀況。爲此不可能在人體上進行需要誘導體溫下降的人工冬眠研究。熊是衆所周知的冬眠動物，但實驗動物多爲並不冬眠的小鼠和大鼠，所以人工冬眠研究一直停滯不前。現在迫切需要一種可以人爲地隨意使其冬眠的小動物。
哺乳動物爲了維持體溫需要消耗許多能量，但熊等部分物種可以在冬季寒冷期或飢餓時自行降低新陳代謝水平以便降低體溫。（圖片由築波大學及理研提供、圖中中文由JST客觀日本翻譯製作）
推進研究進步的冬眠小鼠誕生
可以實施人工冬眠的實驗小鼠的誕生成爲了推動人工冬眠研究大幅進步的契機。2020年6月築波大學醫學醫療系的櫻井武教授和理研生命機能科學研究中心的基礎科學特別研究員（當時）砂川玄志郎等人組成的研究團隊在英國科學雜誌《自然》（電子版）上發表論文稱，透過刺激原本不冬眠的小鼠和大鼠腦中被命名爲「休眠誘導神經」（Q神經）的細胞，創造出了小鼠接近冬眠的狀態。
據該研究團隊介紹，Q神經位於大腦中負責體溫調節和睡眠等的視丘下部。當用某種藥劑人爲刺激Q神經使之興奮時，正常維持在37℃附近的小鼠體溫會大半徑降低，代謝活動的耗氧量也大幅減量。停止用藥後，處於類似冬眠狀態的小鼠大約一週後恢復到了常態。研究人員將這種低代謝狀態稱之爲「QIH」。
這個研究表明，透過刺激許多哺乳動物都有的Q神經可以使通常不冬眠的動物實施人工冬眠。這樣便能得到實施了人工冬眠的實驗小鼠。
發表這項研究成果時，櫻井教授等人認爲，「讓不冬眠的動物人工冬眠，處於類似冬眠的低代謝狀態，即QIH，是解開至今未知的冬眠誘導機制的關鍵。這也讓人類的人工冬眠有了現實意味」。
左圖上方是通常狀態的小鼠，下方是冬眠狀態的小鼠。右圖爲左圖的熱成像圖。與上方的通常狀態小鼠相比，冬眠狀態的小鼠體溫要低很多（圖片由築波大學櫻井武教授及理研提供、圖中中文由JST客觀日本翻譯製作）
不用低體溫也能預防損害
上述發表兩年後的現在，研究又取得了進展——理研生命機能科學研究中心的專案總監砂川玄志郎、研究總監升本英利以及京都大學大學院醫學研究科博士生組成的研究團隊，把迄今爲止的人工冬眠的研究朝着實施安全的心血管手術方向又前進了一大步。
砂川玄志郎專案總監（左）和升本英利研究總監（右）（圖片由理研提供）
根據日本厚生勞動省的資料，日本死於心臟病的人數僅次於癌症，2019年的死亡率爲每10萬人中168人。日本胸部外科學會的資料顯示，2017年全年日本有心血管手術約7萬件，手術中的死亡率，比如急性主動脈剝離手術就接近10%。這是因爲手術時需要停止活體內血液循環，有5～50%的患者會發生腎傷害（圍術期急性腎傷害）。
據升本研究總監等人介紹，進行大動脈手術時，爲了減量腎傷害，會使用人工心肺裝置冷卻血液，再使其回到身體，降低體溫保存臟器。沒有血液流動的臟器處於低氧狀態，會增加臟器負擔，因此要透過低體溫降低代謝水平，減量耗氧量。但這樣會使手術時間變長，容易引起傳染和出血等問題。
目前進行大動脈手術時的停循環（圖右）和人工心肺輔助循環（圖左）示意圖。 將來若能運用人工冬眠技術，則有望降低器官傷害風險（圖片由理研和京都大學提供、圖中中文由JST客觀日本翻譯製作）
能否透過人工冬眠技術來解決上述問題呢？研究團隊利用2020年的研究成果，製作出了能夠人工操作Q神經的QIH小鼠。類比實際的血管手術，阻斷主動脈血流，使其處於缺血狀態。由此應答QIH小鼠即使不降低體溫也能一定程度地預防腎傷害。
有望實施短時間的「友好手術」
理研和京都大學的研究團隊2022年11月發表的這一成果顯示，即使不降低體溫，如果能夠人爲製造出冬眠狀態，抑制代謝，也有可能獲得保存臟器的效果。理研砂川玄志郎專案總監和升本英利研究總監強調說：「今後對於人類如果也能開發出誘導QIH的方法，將來在進行需要停循環的心血管手術時，就有可能無需進行低溫停循環也能保存腎臟。」
透過誘導進入冬眠狀態來實施心血管手術時的腎臟保存示意圖（圖片由理研和京都大學提供、圖中中文由JST客觀日本翻譯製作）
升本研究總監在記者發佈會上說，「不僅是日本，全世界的動脈硬化患者都在增加，所以動脈手術也在增加。日本的大動脈手術每年有2萬件，今後可能還會增加。人的平均壽命也在增高，更多的人手術前就已經出現臟器傷害。隨着這些老年患者的手術數量的增加，進一步抑制手術程序中傷害的策略將變得十分必要」 。「即使不使病人身體保持（有風險的）低體溫狀態，如果能（透過人工冬眠進入低代謝狀態）在短時間内完成手術，對患者來說也更友好」。
人工冬眠在醫療領域的應用並不只是心血管手術。比如重症肺炎，患者的各個器官都處於無氧狀態，需要人工供氧。這種情況下，在戴上呼吸機時如果能使患者進入冬眠狀態，器官的耗氧量就會減量，從而降低器官受損的風險。此外，人工冬眠還能在移植手術中發揮作用。
隨着太空開發技術的進步，載人太空飛航探索的目標正在從月球擴展到火星等行星。築波大學的櫻井教授等人認爲，人工冬眠技術將來還能在氧氣和食物有限的太空探索領域做出貢獻。人類掌握人工冬眠技術也許並不遙遠了。
原文：內城喜貴／科學記者／JST Science Portal 編輯部
翻譯：JST客觀日本編輯部
【相關鏈結】
理化學研究所新聞稿「人工冬眠有望助力安全的心血管手術--誘導類似冬眠的狀態可以保存器官不發生缺血」（日文）
理化學研究所新聞稿「發現一種誘導類似冬眠狀態的新型神經廻路——爲實施人工冬眠邁出了重要一步」
