科學研究 - 日本發現冶癒ARID1A基因突變癌症的新方法

日本國立癌症研究中心與日本慈惠大學發現了一種針對ARID1A基因突變癌症患者的新型冶癒方法。日本人尤其易患卵巢透明細胞癌、膽道癌和胃癌等亞洲人常見的癌症中，ARID1A基因突變的發生機率較高。本項研究成果已於2019年1月24日發表在美國癌症類專業期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上。

日本國立癌症研究中心癌症資訊服務網站的最新癌症統計結果

ARID1A基因發生突變的癌症

ARID1A基因會產生蛋白質，這些蛋白質作爲促進各種基因表現的SWI/SNF染色質重塑化合物的一員工作。因ARID1A基因發生突變，卵巢透明細胞癌、子宮內膜癌及卵巢子宮內膜樣癌等女性特有的癌症，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌症中會存在ARID1A蛋白缺損。尤其是在日本人常見的卵巢透明細胞癌中，每兩位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺損，比例非常高。而且這些癌症隨着病情的隊形變換會惡化，因此亟需開發有效的冶癒藥物。

此次的研發小組發現，作爲ARID1A基因突變一大特點的功能失落性突變會造成代謝（代謝物組）異常，並透過抑制這種代謝異常成功找到了冶癒方法。這種以功能失落性突變爲標靶冶癒癌症的方法稱爲「合成致死冶癒法」，作爲新的冶癒方法被應用於BRCA1和 BRCA2基因會發生突變的乳房癌及卵巢癌的冶癒。

研發小組發現，發生ARID1A基因突變的癌症存在抗氧化代謝物麩胱甘肽的量比較少的弱點，使用APR-246等麩胱甘肽抑制劑和麩胱甘肽合成酶抑制劑，對ARID1A缺損型癌症具有抗腫瘤效果。

以代謝物組爲標靶的合成致死冶癒法

以代謝物組爲標靶的合成致死冶癒法的概要圖

在ARID1A缺損型癌症中，透過抑制麩胱甘肽以及生成麩胱甘肽的酶，能輕鬆減量麩胱甘肽的量，從而使活性氧類（ROS）過剩，癌細胞死亡。也就是說，ARID1A缺損型癌症的弱點是麩胱甘肽及參與麩胱甘肽合成的蛋白質（合成致死標靶），透過使用相應的抑制劑，有望實施良好的冶癒效果。

目前已經有幾種針對麩胱甘肽及其合成酶的抑制劑。尤其是在此次研究中，研發小組首次應答抑制麩胱甘肽的APR-246（Aprea Therapeutics公司的臨牀試驗藥物），以及抑制麩胱甘肽合成酶的丁硫氨酸-亞碸亞胺（Buthionine sulfoximine，BSO）有望用於冶癒ARID1A缺損型癌症。