日本金澤大學於全球首次發現，在佔日本人非小細胞肺癌患者5％左右的ALK肺癌中，暴露於分子靶向藥物中的肺癌細胞是透過發生基因突變和上皮間充質轉化而產生抗藥性的。
圖1：對分子靶向藥物產生耐性的ALK肺癌患者的腫瘤組織中，分別存在基於ALK基因突變的耐性部位和基於上皮間充質轉化的耐性部位。
目前，癌症的分子靶向藥物存在的一個問題，那就是即使藥物有效，部分腫瘤也會對藥物產生耐性，導致藥物失效，腫瘤復發。尤其是細胞發生表徵變化的上皮間充質轉化，與癌症的浸潤和轉移密接相關，因此，查明起因於上皮間充質轉化的抗藥性獲得機制對癌症療法的隊形變換至關重要。
金澤大學的研究小組對ALK肺癌患者的腫瘤組織進行解析發現，腫瘤組織中分別獨立存在發生基因突變的區域和發生上皮間充質轉化的區域，應答暴露於分子靶向藥物中的腫瘤細胞是透過基因突變和上皮間充質轉化這兩種不同的機制而產生抗藥性的。
圖2：在對分子靶向藥物產生耐性的ALK肺癌細胞中，透過用Quisinostat冶癒，應答上皮細胞恢復。（上皮類標誌物增加，間充質類標誌物減量）
另外，研究小組還應答，在控制基因表現的小分子核糖核酸（miRNA）中，癌細胞透過降低miR-200c的表達，使其表徵由上皮類變爲間充質類，對分子靶向藥物產生耐性。因此，研究小組在動物實驗中，先利用能使miR-200c的表達水平升高的藥劑——HDAC（組蛋白去乙醯化酶）抑制劑之一的Quisinostat進行冶癒，然後再施用分子靶向藥物，由此使腫瘤細胞由間充質類恢復爲上皮類，克服了對分子靶向藥物的耐性。
圖3：利用HDAC抑制劑進行冶癒後，隨着miR-200c的表達水平升高，間充質類癌細胞恢復爲上皮類，可以對分子靶向藥物敏感。
根據此次的研究成果，有望針對分子靶向藥物無效的ALK肺癌患者確立冶癒方法。相關研究成果已於2019年2月8日發表在美國科學雜誌《癌症研究》的網路版上。
文 JST客觀日本編輯部
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