東京醫科齒科大學疑難雜症研究所幹細胞醫學領域的教授西村榮美、助教松村寬行及研究生劉楠等人組成的研發小組，與該校研究生院皮膚科學領域的副教授並木剛等人透過聯合研究發現，皮膚風化作用是因幹細胞競爭造成的動態平衡維持機制失效所致。相關研究成果已於2019年4月3日發佈在國際科學期刊《自然》（Nature）的網路版上。
教授西村榮美（中間）、助教松村寬行（左）、研究生劉楠（右）
衆所周知，組織和器官風化作用的誘因是每天發生的内源性及外源性傷害和壓力。不過，平時多多少少暴露於紫外線環境中時，風化作用細胞並不會立即聚積在皮膚中，使皮膚變得像老年人一樣，皮膚能在長達幾十年的時間裏保持年輕及維持其功能。以皮膚表面的表皮爲首，上皮組織會積極進行新陳代謝，觀察發現，在這一程序中會有大量幹細胞耗竭，但部分存活下來的幹細胞會繼續操作成長繁殖。幹細胞的耗竭和存活乍一看似乎是隨機的，因此被稱爲「中立性幹細胞競爭」，不過此前一直不清楚這種現象究竟是真的在整個生命程序中隨機發生的，還是透過細胞競爭機制，有選擇地留下了適應力較高的細胞。
本次研究透過實際解析生物活體內的幹細胞的動態和命運明確了以下幾點：表皮幹細胞中會發生緊迫反應性幹細胞競爭；連接幹細胞和基膜的半橋粒構成成分——XVII型膠原蛋白（COL17A1）的表達會隨着基因體壓力和氧化壓力誘導的蛋白質分解而發生生理性變動。由此，各幹細胞中的COL17A1表達量會形成顯著差異，這種差異會導致幹細胞的分裂模式出現差異，從而引起幹細胞之間的細胞競爭。
研發小組透過分析成年小鼠活體內的in vivo多色幹細胞克隆情況並使用in vitro的3D细胞培養模式等觀察發現，COL17A1高表達細胞沿着水平方向對稱分裂，並在基膜上擴增（獲勝幹細胞進行克隆），而隨着年齡的增長失落COL17A1的細胞（低表達細胞）則連續進行不對稱分裂（縱向分裂），同時，半橋粒構成分子和半橋粒結構會消失，與基底層的連接減弱。
研究應答，這樣一來，二者就會在有限的空間内相互競爭，後者被逐漸排除到基底層（生態位）之外，經過分化後，從皮膚表面排除。另外還發現，這些失敗幹細胞的克隆經過氧化壓力、基因體壓力以及DNA傷害反應後，會引起COL17A1的表達減量和半橋粒消失，並透過漸漸脫離基膜從皮膚中排除。因此，COL17A1高表達細胞會作爲表皮幹細胞長期維持，在持續從皮膚中排除COL17A1水平較低的低品質細胞的程序中，其自身也逐漸失落COL17A1的表達，由此，細胞競爭減弱，表皮的細胞競爭也隨之減弱，最終表皮的風化作用變得明顯。
另外，除表皮的角質形成細胞外，研發小組還着眼於表皮内產生黑色素的色料細胞及分佈在表皮基膜下的纖維母細胞等進行了解析，觀察到以下兩種現象：在表皮幹細胞反復進行細胞競爭的程序中，被從表皮基底層排除的失敗幹細胞克隆細胞羣環繞的色料細胞也隨着周圍的失敗細胞一起被排除；基膜下真皮内的纖維母細胞隨着表皮幹細胞的半橋粒結構發生變化而消失。真皮表層中的纖維母細胞消失還可能影響真皮的細胞外基質構築，並對深水層也產生影響，因此被認爲會導致器官風化作用。
最後，研發小組解析了在表皮幹細胞中穩定表達COL17A1的高周齡小鼠，發現可獲得抑制皮膚風化作用的效果和促進再生的效果。另外，還可透過誘導COL17A1表達的低分子化合物獲得促進皮膚再生的效果，今後有望作爲皮膚風化作用的新冶癒戰略或用來預防皮膚風化作用。其他器官的上皮組織可能也同樣是透過幹細胞競爭控制器官的動態平衡和風化作用的，而且這種控制可能有助於實施健康長壽，因此今後的推廣和新的隊形變換備受期待。（日文發佈全文）
文：JST客觀日本編輯部
