2017年，理化學研究所（理研）、神戶市立醫療中心中央市民醫院、大阪大學、京都大學等聯合實施了世界上首次異體iPS細胞由來視網膜細胞移植給溼性年齡相關黃斑變性患者的臨牀試驗（圖1）。經過一年觀察期後月18號，理研的高橋政代教授在東京都内的第123回日本眼科學大會上發表了該臨牀試驗實施後第一次詳細的成果報告[1]。
圖1 iPS視網膜細胞臨牀試驗示意圖
手術後一年觀察期中，視網膜細胞全部著床成功，患者整體復健狀況良好。儘管其中一人出現輕微排斥反應，但已透過免疫抑製劑得以有效控制。整個臨牀試驗中沒有發現細胞癌變現象和嚴重排斥反應，從而應答該冶癒方法的安全，跨過了臨牀實用化中面臨的最大障礙。
2017年2月6日，神戶市立醫療中心中央市民醫院和理研等宣佈開始臨牀研究，把利用異體iPS細胞培育出的視網膜細胞移植給溼性年齡相關黃斑變性患者[2]。五名65到81歲的受試患者均爲嚴重的溼性年齡相關黃斑變性，視網膜重度傷害，不加醫治會視力逐漸下降直至失明。2017年3月到9月，研究團隊對五名患者依次實施了手術，將含有iPS細胞誘導生成的約25萬個視網膜細胞的溶液注入患者眼内。
本次臨牀研究主要目的是驗證該冶癒方法的安全和有效性，由理研多細胞系統形成研究中心視網膜再生醫療研究發展專案主任高橋政代負責推進。2014年，高橋教授在兼任特聘醫師的神戶市立醫療中心中央市民醫院用患者自身的iPS細胞製成視網膜細胞進行了世界上首例臨牀研究。此次，則是首次採用異體iPS細胞進行臨牀試驗（圖2）。
圖2 異體iPS細胞治療視網膜疾病臨牀試驗流程示意圖
大阪大學的紀岡正博教授認爲，利用提前製備的iPS細胞庫，和利用患者自身的細胞現製備iPS細胞相比，可以節省大量人力物力和時間。京都大學iPS細胞研究所實施的再生醫用iPS細胞儲存專案（iPS Cell Stock Project），透過大多數日本人排斥反應較低的特殊免疫型細胞製備而成可迅速投入使用的iPS細胞庫。
五名接受移植手術的患者中，四人的視力得以維持，一人明顯改善，且沒有觀察到一直以來擔心的iPS細胞癌變現象。第一名男性患者由於輕微的排斥反應，視網膜內積聚了少量水，透過給予類固醇藥物病徵得到緩解。
第二名七十多歲的男性患者視網膜表面應答產生了額外的膜狀物。儘管由此造成失明的可能性很小，但團隊還是在2018年1月15日進行了二次手術來除去該膜狀物（圖3）。該膜狀物可能由於已轉化成的iPS細胞在移植時側漏或者形成回流而生成，但這也同時意味着iPS細胞移植所引起的排斥反應極低。另外，也不能排除由於滲出性老年黃斑變性惡化或者手術本身引起併發症的可能性。
圖3 二次手術示意圖
手術執刀的神戶市立醫療中心中央市民醫院眼科主任慄本康夫說，雖然不能說排斥反應可能性爲零，但肯定不是視網膜腫脹併發症的主要原因。高橋政代表示，該現象不會影響利用異體iPS細胞進行冶癒的策略決定，但今後手術方法本身還有提升的空間。
高橋教授認爲該冶癒方案的安全已經得到應答，正在考慮針對何種病症更爲有效，下步開展新的臨牀試驗。東京醫科齒科大學森尾友宏教授評價該臨牀試驗是具有里程碑意義的重大成就，後面主要是提高該方法的有效性。Healios公司和日本住友製藥公司已經制定企業臨牀研究計劃，預計在2022年實施該冶癒方法的商品化。
作爲理研學術帶頭人、iPS細胞治療眼疾臨牀試驗負責人的高橋政代和京都大學教授、兼iPS細胞治療巴金森氏症臨牀試驗負責人高橋淳[3]是日本科學界的明星夫妻（圖4）。
圖4 日本再生醫學明星夫妻：高橋淳（左）和高橋政代（右）
高橋政代當年只因想要孩子的樸素理由，選擇了夜班較少、能夠兼顧工作和家庭的眼科。1986年，京都大學醫學系本科一畢業後就和同學高橋淳結婚；1995年身爲腦神經外科醫學家的丈夫到美國加州薩爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）進修，她帶着女兒和去陪讀時，接觸到剛剛發現不久的神經幹細胞，此時萌生了用神經幹細胞再生視網膜的想法。2013年，科學雜誌《自然》將高橋政代選爲「明年最受關注的五個科學家」之一，2014年被《自然》雜誌評選爲年度十大科學人物。
供稿 宋傑 東京大學博士
編輯修改 JST客觀日本編輯部
相關鏈結：
1 理化學研究所通報：
2 利用他人的iPS細胞的研究進入臨牀試驗階段
3 【日本iPS細胞研究報告(十六)】京都大學篇：成功實施首例帕金森腦内移植手術
