日本橫濱市立大學的研究小組透過與日本國立傳染病研究所、德島大學、京都大學和愛媛大學等開展聯合研究，明確了引發艾滋病的人類免疫不全症病毒是如何逃脫寄主細胞防禦系統的分子機制。
（圖）：HIV-2蛋白Vpx在PIM激酶的作用下磷酸化，細胞内的抗HIV因子SAMHD1由此被高速分解破壞。
研究背景
HIV（人類免疫不全症病毒）侵入人體後，會逐漸破壞免疫細胞，導致人類會傳染平時不會傳染的病原體，從而患上各種疾病。這種狀態被稱爲艾滋（AIDS，愛滋病）。據推測，全球目前有3670多萬人傳染HIV電腦病毒，目前尚無有效的冶癒方法能將傳染的電腦病毒徹底從活體內排除，HIV傳染者需要每天堅持服用抗電腦病毒藥物。另外，還有很多出現耐藥電腦病毒的病例報告，因電腦病毒基因發生突變，現有藥物失去了效果。因此，需要開發能預防傳染的HIV疫苗，並不斷針對現有藥物已經不起作用的耐性電腦病毒開發新藥。
人體細胞對電腦病毒有着各種防禦手段。例如，SAMHD1蛋白是人體細胞產生的一種酶，能蠻力阻斷巨噬細胞和CD4陽性T細胞傳染HIV。而HIV電腦病毒、尤其是西非地區傳染者較多的HIV-2電腦病毒，其電腦病毒顆粒中含有Vpx蛋白，這種蛋白會在細胞内分解SAMHD1。由此，HIV-2便能傳染骨髓細胞和T細胞。研究小組在開發新型抗HIV藥物的程序中，想到了抑制Vpx蛋白的功能。由於電腦病毒蛋白質大多都是藉助人體細胞内的「電腦病毒調節因子」發揮作用的，因此研究小組首先研究抑制Vpx分解SAMHD1的因子。
研究内容
透過以往的研究人們已經知道，Vpx在細胞内會受到磷酸化修飾，因此研究小組認爲，這種磷酸化修飾可能會抑制Vpx對SAMHD1發揮作用。於是便從參與磷酸化修飾的400多種寄主蛋白羣中，尋找與Vpx相輔作用的物質，最終發現名爲PIM激酶的寄主蛋白會與Vpx充分結合，獨特性發生磷酸化。研究小組利用質譜儀進行詳細調查後應答，Vpx的第13個氨基酸——絲胺酸會在PIM激酶的作用下發生磷酸化。將這種絲胺酸換成其他氨基酸後，Vpx不再發生磷酸化，電腦病毒繁殖顯著減量。另外透過基於分子動力學的結構類比預測，這種絲胺酸的磷酸化會加強與SAMHD1的相輔作用，生物化學實驗也驗證了這一點。
接下來，研究小組利用siRNA使抑制了PIM激酶表達的細胞傳染HIV-2，發現這樣可大大抑制電腦病毒傳染。該細胞中雖然存在Vpx，但細胞内的SAMHD1幾乎沒有分解，由此可以判斷SAMHD1的抗電腦病毒活性得到了保持。
研發小組將現有的PIM抑制劑之一AZD1208注入傳染HIV-2的巨噬細胞，發現可長時間抑制電腦病毒的繁殖。因此應答，AZD1208這種現有的抗癌藥還具備抑制HIV蛋白Vpx發揮功能的作用，表明了透過藥物重定位實施新型抗電腦病毒劑的可能性。
本次研究應答，寄主PIM激酶是抑制Vpx對SAMHD1發揮作用的電腦病毒調節因子。另外還首次證明，透過抑制PIM激酶，可以有效阻斷HIV-2的克隆。
未來展望
由於對維持HIV-2傳染至關重要的電腦病毒調節因子是一種名爲PIM激酶的酶，如果以這種酶而不是容易發生突變的電腦病毒蛋白爲靶點，就有望開發出不易產生抗藥性的新型艾滋病冶癒方法。PIM激酶的靶點、即Vpx的第13個氨基酸——絲胺酸會在電腦病毒演化程序中被保存下來，預計該部位的磷酸化是Vpx發揮功能必不可少的區域。因此，只要使用PIM抑制劑等阻斷該部位發生磷酸化，應該就能抑制現存所有HIV-2電腦病毒的繁殖。今後，研究小組計劃利用現有的PIM抑制劑等進行動物實驗等，同時探索類比Vpx磷酸化區域的肽和化合物等，從而開發以電腦病毒–寄主之間的相輔作用爲靶點的新型冶癒藥物。（日文發佈全文）
文：JST客觀日本編輯部
