日本東邦大學的中野裕康教授帶領的研究小組利用新開發的轉基因小鼠應答，小鼠胎兒期小腸上皮細胞的壞死性新細胞死亡會引發嚴重的小腸炎。這項成果有望用來查明人類新生兒的嚴重壞死性腸炎的發病機理，還有助於開發新的冶癒方法。
研究背景
在人類的身體中，部分細胞適當死亡對保持身體的常態至關重要，但細胞過度死亡的話就會引發各種疾病。衆所周知，細胞存在名爲程式性細胞死亡的程式性死亡現象，但近年來發現還存在其他類型的細胞死亡。壞死性凋亡與程式性凋亡一樣，是受到調控的細胞死亡，不過，與程式性程式性細胞死亡不同的是，壞死性凋亡的細胞膜在早期就會破裂死亡，因此細胞釋放出來的物質可能會在周圍引發嚴重的發炎。研究表明，壞死性凋亡與心肌梗塞、腦梗塞和電腦病毒傳染細胞的消除等有關，但此前一直不太清楚活體內發生壞死性凋亡後會誘發什麼樣的反應。
研究成果
因此，中野教授等人的研究小組爲了以個體水平對發生壞死性凋亡後的生物反應進行解析，開發了讓誘導壞死性凋亡的基因cFLIPs過度表達的小鼠。研究發現，部分cFLIPs過表達小鼠在子宮内死亡。研究小組進行組織學解析應答，儘管cFLIPs在全身的器官中表達，但只有小腸會發生嚴重的發炎。在小腸中發現了小腸上皮細胞脫落和微絨毛短小化的現象，應答發生壞死性腸炎（圖1A）。另外還發現，在小腸上皮細胞中，部分細胞如預期那樣誘發了壞死性凋亡（圖1B），但令人喫驚的是，大量小腸上皮細胞發生程式性程式性細胞死亡，並脫落到腸道中（圖1C）。透過進一步進行詳細解析應答，壞死性凋亡細胞釋放出了發炎誘導物質（總稱爲DAMPs），誘導名爲3型天然淋巴細胞（ILC3）的特殊淋巴細胞聚集到小腸中，ILC3在小腸中被進一步激活，產生這種細胞的細胞介素之一——白血球介素（IL）-22的表達增加。
圖1：cFLIPs Tg小鼠發生嚴重的小腸炎
（A）小鼠胎兒的小腸組織影像。胎兒時期的野生型小鼠的小腸内腔（内側）幾乎全被細毛覆蓋（左）。cFLIPs Tg小鼠的小腸細毛變得非常短，上皮細胞脫落，内腔存在大量死亡的小腸上皮細胞（右，紅色星號）。
（B）野生型小鼠的小腸内未出現壞死性凋亡細胞（綠色），而cFLIPs Tg小鼠的小腸上皮細胞出現壞死性凋亡細胞（綠色）。
（C）野生型小鼠的小腸内幾乎未出現程式性凋亡細胞（茶色），而cFLIPs Tg小鼠的小腸内側（紅色，星號）出現大量程式性凋亡細胞（茶色）。
橫線長代表100μm。
爲明確小腸炎的發病機理，研究小組去除ILC3和IL-22後發現，雖然抑制了程式性凋亡細胞的出現，但並沒有抑制壞死性凋亡細胞的出現。透過以上結果首次明確，胎兒的小腸内在發生壞死性凋亡後又發生了其他反應，即發生壞死性凋亡的小腸上皮細胞激活了ILC3，被激活的ILC3產生IL-22，誘發小腸上皮細胞發生程式性程式性細胞死亡（圖2）。
圖2：壞死性凋亡細胞引發小腸炎的機制
cFLIPs過度表達的部分小腸上皮細胞被誘發壞死性凋亡（細胞，紅色），釋放出了DAMPs（發炎誘導物質，紅點）。ILC3（3型天然淋巴細胞）對其作出反應，向小腸内行程（左）。行程到小腸内的ILC3被激活，分泌IL-22（綠點）。分泌的IL-22作用於小腸上皮細胞。收到IL-22訊號的小腸上皮細胞發生程式性程式性細胞死亡，脫落到小腸内側（右）。結果導致小腸的細毛變得非常短。
未來展望
此次開發的小鼠模式是使cFLIPs基因過度表達的模式，不過在胎兒時期的未成熟環境中，缺血等也極有可能誘導小腸上皮細胞發生壞死性凋亡。衆所周知，人類的新生兒、尤其是早產兒有時會發生嚴重的壞死性腸炎。其終極因數可能是腸道供血不足造成的缺氧等，不過具體終極因數尚未完全查清。此次製作的小鼠胎兒的小腸炎組織影像與人類新生兒發生的壞死性腸炎相似，所以，此次的研究成果有望用來查明人類新生兒發生壞死性腸炎的終極因數，還有助於開發新的冶癒方法。（日文原文）
文：JST客觀日本編輯部
